对一个家庭三人组中POLR3A变异的研究揭示了与特定突变相关的致病机制：来自综合性组学方法的见解

《Cell Communication and Signaling》：Study of POLR3A variants in a family trio suggests mutation-specific pathogenetic mechanisms: insights from integrative OMIC approaches

RNA聚合酶III相关假肥大性白质营养不良的分子机制研究。通过分析携带POLR3A复合杂合突变的家族 trio，结合蛋白结构建模、功能实验及脂质组学、转录组学分析，发现p.Gly1358Arg突变主要影响脂质代谢，p.Phe601Tyr突变导致广泛转录异常，两者均通过脂滴减少影响髓鞘形成。

　　

摘要

背景

髓鞘形成不全性白质营养不良（HLDs）是一类罕见的遗传性神经发育障碍，其特征是髓鞘形成缺陷。这些疾病的遗传原因归因于编码髓鞘蛋白成分（如蛋白脂质蛋白1（PLP1）和髓鞘碱性蛋白（MBP）的基因突变，或是编码转录和翻译相关蛋白的基因突变。特别是，POLR3A、POLR3B、POLR3K、POLR3D、POLR1C基因的双等位基因致病变异会导致RNA聚合酶III（Pol III）相关HLDs（POLR3-HLDs）的发生。尽管主要假设是Pol III活性受损可能会扰乱对髓鞘发育和脂质代谢至关重要的基因表达和细胞稳态过程，但将Pol III功能障碍与髓鞘形成不全联系起来的分子机制仍很大程度上尚未明确。

方法

在这项研究中，我们分析了一个由未受影响的携带者父母和一名患有POLR3A相关HLD的受试者组成的家庭三人组，该受试者携带复合杂合变异（p.Phe601Tyr和p.Gly1358Arg）。我们使用蛋白质建模、功能测定以及在特定受试者的原代成纤维细胞中进行的多组学分析，研究了这两种POLR3A变异的结构和功能后果。

结果

结构分析显示DNA结合区域发生了变化，并可能影响蛋白质稳定性；功能测定表明细胞增殖受到抑制。脂质组学和转录组学分析显示，p.Gly1358Arg突变主要影响脂质代谢，而p.Phe601Tyr突变则与广泛的转录失调相关。这两种突变最终都导致受试者细胞中的脂滴显著减少。

结论

这些结果揭示了POLR3A-HLD中的突变特异性致病机制，并强调了整合多组学方法在阐明罕见神经发育障碍分子基础方面的实用性。

图形摘要