《Journal of Ethnopharmacology》：The mechanism of honeysuckle peptides in ameliorating hyperuricemia in mice via the PGC-1α/PPARγ/ABCG2 pathway
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抗高尿酸血症金银花多肽通过抑制XOD活性并激活PGC-1α/PPARγ/ABCG2通路实现双重调节，同时改善肠道菌群失调。
杨洪轩|梁云|陈月娥|刘琳|王英芳|窦青婷|龚金梅|廖子静|董军秋|胡旭光
广东药科大学中医学院，中国广州510006
摘要：
民族药理学相关性
金银花（Lonicera japonica Thunb）是一种传统中药，历史上被用于清热、解毒和祛风热。现代研究已经发现了金银花中的多种生物活性成分，这支持了其在治疗炎症和代谢性疾病方面的潜力。然而，其肽类成分的抗高尿酸血症活性及其作用机制尚未被充分探索。
研究目的：本研究旨在探讨金银花衍生物肽的抗高尿酸血症效果及其潜在机制，重点关注尿酸的生成、排泄以及肠道微生物群的调节。
材料与方法
通过HPLC-MS/MS技术从金银花中鉴定出9种新型肽，并通过分子对接技术检测其对黄嘌呤氧化酶（XOD）的抑制作用。体外实验评估了这些肽的抗氧化能力。使用草酸钾和次黄嘌呤诱导高尿酸血症小鼠模型，然后给小鼠分别施以低、中、高剂量的金银花肽。分析了血清生物标志物、肾脏和回肠组织病理学变化、PGC-1α/PPARγ/ABCG2通路相关蛋白和mRNA的表达情况，以及肠道微生物群的组成（通过16S rRNA测序）。
结果
分子对接实验证实这些肽与XOD具有强结合能力。体外实验表明，金银花肽能显著抑制XOD活性并表现出较强的抗氧化能力。体内实验显示，肽治疗能有效降低血清尿酸、XOD活性和血尿素氮水平，减轻肾脏和肠道组织损伤，并抑制炎症细胞因子。此外，肽治疗还能在蛋白质和mRNA水平上上调肾脏PGC-1α/PPARγ/ABCG2通路。同时，这些肽还能恢复肠道微生物多样性并调整厚壁菌门（Firmicutes）与拟杆菌门（Bacteroidota）的比例。
结论
金银花肽通过两种机制改善高尿酸血症：一是通过抑制XOD活性来减少尿酸生成；二是通过激活PGC-1α/PPARγ/ABCG2通路促进尿酸的肾脏排泄，并恢复肠道微生物群平衡。本研究为金银花的传统应用提供了药理学依据，同时表明其肽类成分是治疗高尿酸血症的有希望的候选物质。
引言
高尿酸血症（HUA）的特征是血清尿酸水平升高，主要是由于尿酸生成与排泄之间的不平衡所致。当尿酸生成超过生理限度或排泄受阻时，血清尿酸浓度会增加。持续的高尿酸水平（男性>420 μmol/L，女性>360 μmol/L）被定义为临床高尿酸血症（Liu等人，2015年）。大量证据表明，高尿酸血症是多种疾病的独立风险因素，包括代谢综合征、心血管疾病、高血压和慢性肾病（Johnson等人，2013年），因此对人类健康构成严重威胁。因此，针对尿酸生成和排泄的治疗策略已成为高尿酸血症预防和管理的关键研究方向。
金银花是从金银花（Lonicera japonica Thunb的干燥花蕾或新开放的花朵中提取的，传统上用于清热、解毒和祛风热。现代研究发现金银花中含有多种生物活性成分，如挥发油、有机酸、黄酮类、环烯醚萜苷和多糖（Cao等人，2025年；Tong等人，2025年）。这些成分具有广泛的药理活性，包括抗炎（Lv等人，2021年）、抗菌（Xiong等人，2013年）、抗病毒（Lee等人，2017年）、抗氧化（Golubev等人，2022年）、免疫调节（Bai等人，2022年）、降糖（Wang等人，2017年）和保肝（Jiang等人，2014年）作用。其中，金银花中的黄酮类化合物如槲皮素、木犀草素和芸香苷具有多种生物活性，包括调节肠道微生物群、增强免疫力、抑制XOD活性和减轻氧化损伤（Middleton等人，2000年；Selma等人，2009年）。机制研究表明，木犀草素通过下调肝脏XO表达和激活Nrf2/ARE抗氧化通路发挥降尿酸和肾保护作用（Yu等人，2024年）。这些发现共同表明金银花黄酮类化合物在管理高尿酸血症方面的治疗潜力（Yu等人，2006年）。实验证明，金银花多糖能够有效抑制血清尿酸浓度和XOD活性（Yang等人，2019年）。使用草酸钾诱导的高尿酸血症小鼠模型验证显示，金银花乙醇提取物（200 mg/kg/天，腹腔注射）具有显著的降尿酸效果，并能减轻相关肾脏损伤（Xu等人，2021年）。初步临床观察也表明，含有金银花的复合制剂可以安全有效地降低轻度高尿酸血症患者的血清尿酸水平（Chen等人，2020年）。
食品来源的生物活性肽（FBPs）主要是通过食品蛋白的酶水解或微生物发酵获得的蛋白质水解产物。FBPs通常含有2–20个氨基酸残基，分子量低于6000 Da，具有特定的生物活性（Udenigwe和Aluko，2012年）。研究表明，生物活性肽具有多种生理调节功能，包括降压、降尿酸、抗炎和抗疲劳作用（Hamdi等人，2025年）。金枪鱼肉寡肽（TMOP）通过抑制NLRP3炎性小体激活和TLR4/MyD88/NF-κB信号通路（包括p65-NF-κB磷酸化）来改善高尿酸血症和肾炎，同时恢复肠道上皮屏障并逆转肠道菌群失调（Han等人，2020年）。从核桃粉水解物中纯化的两种新型抗高尿酸血症肽在体外实验中表现出强效的XOD抑制活性（Li等人，2018年）。因此，食品来源的生物活性肽在预防或治疗高尿酸血症方面具有潜力。
尿酸的生物合成涉及一系列酶促反应，其中XOD是尿酸生成的关键酶。大约三分之二的尿酸通过肾脏排泄，剩余部分通过肠道排出。当前研究表明，肾脏中的尿酸转运蛋白在尿酸代谢中起关键作用（Xu等人，2017年）。ATP结合盒亚家族G成员2（ABCG2）最初因其在癌细胞多药耐药性中的作用而被发现，它还通过离子泵功能促进近端肾小管上皮细胞（TECs）中的尿酸分泌（Lu等人，2019年）。ABCG2功能障碍被认为是高尿酸血症发病机制的关键因素。研究表明，过氧化物酶体增殖激活受体γ（PPARγ）和过氧化物酶体增殖激活受体γ共激活因子1-α（PGC-1α）调节ABCG2的表达和功能，这是调节尿酸排泄的关键通路（Wang等人，2016年）。
因此，本研究建立了高尿酸血症模型，通过体内和体外实验全面探讨了金银花肽的治疗效果。我们旨在阐明金银花肽是否通过调节PGC-1α/PPARγ信号通路来上调ABCG2的表达和功能。这项研究探索了金银花肽在改善高尿酸血症方面的潜力，可能为基于天然产物的高尿酸血症疗法开发提供新的见解。
材料
金银花肽购自中国北京的大泰浩生物技术有限公司。XOD购自中国大连的美仑生物技术有限公司。黄嘌呤、别嘌醇、草酸钾和次黄嘌呤购自中国上海的源业生物技术有限公司。1,1-二苯基-2-吡啶肼（DPPH）和2,2'-偶氮双（3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸）（ABTS）购自中国上海的阿拉丁生化科技有限公司。
分子对接
抑制XOD催化的黄嘌呤向尿酸的转化是治疗高尿酸血症的一种策略。已从黄酮类、肽类和生物碱中鉴定出新的XOD抑制剂，分子对接研究揭示了负责XOD抑制的关键功能基团和结构特征（Ullah等人，2024年）。我们研究了金银花肽与XOD之间的潜在结合位点和亲和力，并结合数据库比对和生物活性进行了分析。
主要发现总结
本研究提供了充分证据，证明金银花衍生物肽通过双重机制发挥显著的抗高尿酸血症作用。分子对接和体外实验表明，这些肽能够稳定结合并抑制黄嘌呤氧化酶（XOD），这是一种关键的尿酸生成酶，同时具有较强的抗氧化能力。在高尿酸血症小鼠模型中，金银花肽治疗有效降低了血清尿酸、XOD和肌酐水平。
作者贡献声明
胡旭光：撰写、审稿与编辑、项目监督、资金筹集、概念构思。董军秋：监督、方法学设计、数据管理。廖子静：软件操作、数据分析。陈月娥：验证、数据分析。梁云：资源协调、方法学设计。杨洪轩：撰写初稿、方法学设计、概念构思。龚金梅：软件操作、数据分析。窦青婷：软件操作、数据分析。王英芳：资源协调、数据管理。刘琳：
伦理批准
所有实验均获得了广东药科大学动物实验伦理委员会的批准（批准编号：gdpulacspf2022338），并严格遵循国家研究委员会关于实验动物护理和使用的指南进行。
利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。
数据共享
原始数据可应要求提供，可用于重复本研究。
利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。
致谢
本研究得到了广东药科大学的支持。本研究未接受任何外部资助。作者感谢技术人员的宝贵支持。
