一种稳健的HPLC方法，用于同时定量卢马特佩龙甲苯磺酸盐（Lumateperone Tosylate）中的基因毒性杂质——氯甲烷（Chloromethane）和氯乙烷（Chloroethane）

《Journal of the Indian Chemical Society》：A ROBUST HPLC APPROACH FOR SIMULTANEOUS QUANTIFICATION OF GENOTOXIC CHLOROMETHANE AND CHLOROETHANE IMPURITIES IN LUMATEPERONE TOSYLATE

本文开发了一种基于HPLC-UV的高灵敏度方法用于检测和量化抗精神病药物 Lumateperone tosylate 中的遗传毒性杂质氯甲烷和氯乙烷，通过衍生化反应将其转化为可检测的甲氧基苯和乙氧基苯。方法符合ICH指南，验证了线性（R2＞0.999）、检测限（144 ppm）和精密度（%RSD＜1.5%）等参数，确保了药物安全与合规性。

　　

Santosh Bhagwat|Ramdas Pawar|Santosh Shinde|Dinesh Amalnerkar|Prakash Patil

摘要：

卢马特佩龙甲磺酸盐（Lumateperone tosylate）是一种用于治疗精神分裂症的活性药物成分（API）。其合成过程中可能产生具有遗传毒性的杂质——氯甲烷（Chloromethane）和氯乙烷（Chloroethane），由于这些杂质对健康的潜在风险，必须对其进行严格控制。我们开发了一种灵敏且可靠的HPLC-UV方法，通过将氯甲烷和氯乙烷分别转化为相应的衍生物（甲氧基苯和乙氧基苯）来检测和定量这些杂质。色谱分离采用Altin C18柱（250 × 4.6 mm，5 μm），流动相为0.01 M磷酸二氢钠和0.1%正磷酸（流动相A）以及乙腈（流动相B），流速为1.2 mL/min，温度为25°C。检测波长为218 nm，进样量为20 μL。

该方法在480 ppm至2040 ppm的浓度范围内对这两种杂质均表现出优异的线性，相关系数（r²）大于0.999。氯甲烷和氯乙烷的检测限和定量限分别为144 ppm和480 ppm。该方法具有较高的精度，氯甲烷的RSD低于1.5%，氯乙烷的RSD为6.4%；回收率范围分别为92.0%至104.0%和102.0%至112.0%。该方法具有良好的稳定性，样品溶液在至少24小时内保持稳定。

该方法根据ICH指南进行了验证，涵盖了系统适用性、特异性、检测限（LOD）、定量限（LOQ）、线性、精度、溶液稳定性和稳健性等参数。所开发的方法操作简便、灵敏度高，适用于卢马特佩龙甲磺酸盐中微量氯甲烷和氯乙烷的常规定量，确保了该API的安全性并符合监管要求。

部分内容摘录

引言

目前，卢马特佩龙甲磺酸盐是一种新型抗精神病药物，作为卢马特佩龙的甲磺酸盐形式开发而来[1]，[2]，[3]，[4]，[5]，[6]，[7]，[8]，[9]，[10]，[11]，[12]，主要针对精神分裂症和双相情感障碍等精神疾病[5]，[12]。该化合物通过选择性调节中枢神经系统中的血清素和多巴胺受体发挥治疗效果。与第一代和第二代抗精神病药物不同，...

流动相的制备

为了实现梯度洗脱，使用了两种流动相：水相（流动相A）包含0.01 M磷酸二氢钠和0.1%正磷酸，有机相（流动相B）为乙腈。这种组合确保了色谱分离的最佳效果和重现性。

设备

用于测定卢马特佩龙甲磺酸盐中氯甲烷和氯乙烷含量的方法采用了配备自动进样器的Waters HPLC系统及梯度洗脱功能。

结果与讨论

本研究的主要目标是开发一种可靠的HPLC方法，通过衍生化反应结合UV检测技术，以高精度、较短的运行时间和最佳色谱条件定量氯甲烷和氯乙烷。对有效的衍生化方法和色谱参数进行了深入研究，并成功验证了该方法，用于准确测定这两种杂质。

方法验证

根据ICH Q2(R1)指南对方法进行了验证，评估了特异性、检测限（LOD）、定量限（LOQ）、线性、范围、精度、溶液稳定性和稳健性等参数，以确保其适用于预期应用[27]，[28]，[29]，[30]，[31]。通过分析空白样品、衍生化试剂和卢马特佩龙甲磺酸盐基质，确认了无干扰现象。

结论

本文提出了一种精确可靠的分析方法，用于定量卢马特佩龙甲磺酸盐中的氯甲烷和氯乙烷。由于这两种杂质为气态且缺乏发色团，因此检测过程中存在挑战。通过采用简单的衍生化反应和通用的HPLC-UV检测器，成功建立了高效、高灵敏度的检测方法。我们的研究结果...

作者贡献声明

Prakash Patil：负责总体指导。Santosh Shinde：方法学研究。Dinesh Amalnerkar：负责方法指导。Santosh Ramdas Bhagwat：负责方法验证和正式数据分析。Ramdas Pawar：负责总体指导

利益冲突

作者声明不存在任何利益冲突

利益冲突声明

无利益冲突

我，Santosh Bhagwat，作为题为“卢马特佩龙甲磺酸盐中遗传毒性杂质氯甲烷和氯乙烷的同时定量：一种稳健的HPLC方法”的论文的第一作者，特此声明与本研究出版无关的任何利益冲突。我和我的合作者均没有可能影响研究结果的财务、个人或职业关联。此外，本研究未接受任何资助。

致谢

作者衷心感谢浦那Akurdi的Ramakrishna More Arts, Commerce, and Science College提供的仪器、API样品以及Bhisaj Pharma Pvt. Ltd.公司的支持。