CuCl?•H?O催化的声化学方法制备2-炔基喹啉类化合物，并对其抑制磷酸二酯酶4B（phosphodiesterase 4B）的效果进行了评估

《Journal of Molecular Structure》：CuCl 2?H 2O catalyzed sonochemical access to 2-alkynylquinolines and their evaluation against phosphodiesterase 4B

基于2-alkynylquinoline框架合成了新型化合物，采用CuCl2·H2O催化超声辅助Sonogashira偶联，实现高效绿色合成，其中化合物3b对PDE4B抑制活性最佳（IC50≈1.7 μM），对PDE4D选择性达5倍。SAR分析表明对位取代芳基可增强活性，计算机模拟显示甲氧基与PDE4B关键残基形成氢键。

　　

Jyothi Shivanoori|Mallesham Baldha|Sunder Kumar Kolli|Md. Naseeruddin|Ravikumar Kapavarapu|Manojit Pal

化学系，BEST创新大学，Gownivaripalli，戈兰特拉，安得拉邦，515231，印度

摘要

我们研究了基于2-炔基喹啉骨架的一系列化合物，探讨了它们的PDE4B抑制潜力。发现CuCl₂•H₂O是这类化合物声化学合成的有效催化剂。该反应涉及在PEG-400中通过Cu催化的Sonogashira型偶联反应，将2-氯喹啉与各种末端炔烃连接起来。炔基化反应通过C-C键的形成反应进行，获得了良好至可接受的结果（尽管对于脂肪族炔烃，产率较低）。当前使用CuCl₂•H₂O催化的方法具有以下特点：采用环保的能量和反应介质、容易获得且廉价的催化剂、较温和的反应条件以及较短的反应时间。此外，该方法不需要额外的昂贵配体。进一步的应用实例是通过Hg(II)在超声波作用下水合两种2-炔基喹啉。化合物3b, 3c和3f在体外对PDE4B的抑制率超过50%，IC₅₀范围约为1.7-3.0 μM，其中3b表现出最佳活性。与rolipram不同，化合物3b对PDE4B的选择性几乎是PDE4D的5倍。结构活性关系(SAR)分析表明，当炔烃部分连接一个

-取代的芳基（即C₆H₄X-p）时，表现出良好的PDE4B抑制活性。计算机模拟研究表明，3b的OCH₃基团参与了与PDE4B中的GLN443的氢键相互作用。计算机模拟和体外研究以及ADME预测表明3b是一个有前景的候选分子。

引言

喹啉骨架不仅是著名抗疟疾药物奎宁的重要组成部分，还存在于具有多种生物活性的化合物中，如抗炎、抗氧化、抗菌、抗结核和抗糖尿病等[1]。另一方面，含有炔基部分的化合物表现出强大的抗菌、抗真菌、抗癌等活性[2]。事实上，将炔基引入其他分子骨架显著增强了相关生物活性[2]。因此，4-炔基喹啉衍生物显示出对癌细胞系的强大抗增殖作用[3]。类似地，包括2-炔基类似物在内的各种2-取代喹啉衍生物已被用于治疗原生动物和逆转录病毒共感染[4a]、人类淀粉样疾病[4b]等。然而，关于2-炔基喹啉衍生物的抗炎活性的系统研究在文献中并不常见。由于我们一直对喹啉衍生物的抗炎特性感兴趣[5]，我们之前报道了1-炔基取代的1,2-二氢喹啉衍生物A的PDE4B（磷酸二酯酶4B）抑制活性[6]。在此研究基础上，我们进一步研究了更简单的2-炔基喹啉骨架B（图1），以寻找新的PDE4B抑制剂。值得注意的是，文献中已有大量关于各种喹啉衍生物强效抑制PDE4的报道[7]，同时2-炔基喹啉对PDE10A的抑制作用也已被证实[7b]。

PDE4酶家族负责水解环磷酸腺苷(cAMP)，在炎症、神经元激活和细胞增殖过程中发挥重要作用。它分为四种亚型，例如PDE4A-D，这些亚型由不同的基因编码，具有不同的组织和细胞分布[8]。其中，PDE4B在炎症性疾病中起着关键作用[9]。实际上，抑制PDE4B已被证明可以通过提高cAMP水平来减少TNF-α的产生[10,11]，因此PDE4B抑制剂被认为是治疗炎症性疾病的潜在药物[12]。

2-炔基喹啉通常通过Pd/Cu催化的C-C键形成反应制备，反应物为2-卤代喹啉（卤素=氯、溴或碘）和末端炔烃[[13], [14], [15]]。或者，这类化合物也可以通过喹啉N-氧化物在C-2位的炔基化反应制备，其中N-氧化物作为导向基团[16,17]。有趣的是，这类化合物还可以通过可见光介导的Cu催化的2-肼基喹啉与末端炔烃的脱氮氧化偶联反应获得[18]。尽管这些方法各有优点，但许多方法需要较长的反应时间（12-24小时）和/或较高的温度（通常超过100°C）。在我们的研究中，我们使用了10%Pd/CuI-PPh₃作为催化剂系统，纯水作为反应介质来合成2-炔基喹啉[15]。然而，这种方法使用了有毒的Pd催化剂和昂贵的PPh₃配体。因此，我们寻找了一种更合适的方法，该方法应具备更温和和更短的反应条件、更环保的反应介质、更便宜的催化剂以及更简单的操作流程。我们认为市售且廉价的CuCl₂•H₂O可能同样有效且适用。无水CuCl₂（与PPh₃结合使用）已被报道可用于芳基碘化物和溴化物与末端炔烃的Sonogashira型偶联[19]。因此，我们观察到CuCl₂•H₂O在超声波作用下可用于2-氯喹啉（1）与末端炔烃（2）的Sonogashira型偶联，生成相应的2-炔基喹啉衍生物（3）。反应在PEG-400中进行，K₂CO₃作为碱。值得注意的是，与传统的加热方法相比，超声波促进的化学反应通常具有许多优势，如更短的反应时间、更温和的条件和更高的产物产率。此外，作为绿色能源的超声波在多种化学反应中受到青睐，超声波辅助的方法被认为是环保的[20,21]。因此，我们使用当前方法（方案1）构建了基于骨架B（图1）的小分子库（3），并在此介绍了合成化合物的详细信息及其PDE4B抑制潜力。

结果与讨论

为了确定CuCl₂•H₂•H₂催化方法的最佳条件，我们在不同条件下进行了2-氯喹啉（1a）与苯乙炔（2a）的反应（表1）。分别使用CuCl₂•H₂O、PEG-400和K₂CO₃作为催化剂、反应介质和碱。在室温下、无超声条件下反应未发生（表1中的条目1和2），但随着温度升高（条目3和4），反应有所进展。

结论

总结来说，这是首次研究2-炔基喹啉衍生物作为PDE4B的潜在抑制剂。我们通过CuCl₂•H₂催化的Sonogashira型偶联反应，在超声波照射下将2-氯喹啉与各种末端炔烃在PEG-400中反应，成功制备出了这类化合物。除了1-己炔外，其他情况下均通过C-C键的形成反应获得了所需的化合物，产率良好至可接受。

作者贡献声明

Jyothi Shivanoori： Mallesham Baldha： Sunder Kumar Kolli： Md. Naseeruddin： Ravikumar Kapavarapu： Manojit Pal： 负责撰写 – 审稿与编辑、撰写原始草稿、监督、项目管理和数据分析。

利益冲突声明

作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。

致谢

感谢印度海得拉巴DRILS提供的支持和鼓励。