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本研究针对cfDNA生物学机制不明的问题，开展首项cfGWAS研究，发现15个显著遗传位点（含DFFB、DNASE1L3等关键基因），证实白细胞（尤其中性粒细胞）与cfDNA特征存在因果关系，为液体活检技术优化及疾病靶向治疗开辟新路径。
在生命科学领域，细胞游离DNA（cfDNA）就像血液中的“分子漂流瓶”——这些从细胞中释放的DNA片段携带着重磅信息，却因来源复杂、降解机制不明，长期让研究者捉摸不透。尽管cfDNA已成功应用于无创产前检测和肿瘤筛查，但科学家们始终有个“终极追问”：究竟是谁在操控这些DNA片段的“生与死”？它们的末端结构为何呈现特定模式？这些谜题不仅关乎基础生物学认知，更直接制约着液体活检技术的突破。
为解开这一困局，研究团队首次将全基因组关联研究（GWAS）的“放大镜”对准cfDNA的末端基序特征，在28,016名孕妇队列中发起名为cfGWAS的探索。这项发表于《Nature Communications》的研究，不仅发现了调控cfDNA命运的关键“基因开关”，更意外揭开了免疫细胞在其中的“幕后推手”角色。
研究采用多组学技术联合作战：基于大规模临床队列的cfDNA全基因组测序数据，构建末端基序频率图谱；通过GWAS扫描定位遗传关联位点；利用基因表达定量性状位点（eQTL）分析验证功能关联；并在基因敲除小鼠和细胞模型中完成实验确证。
遗传关联位点发现：cfGWAS识别出15个研究范围内显著的遗传位点，涵盖已知cfDNA相关基因DFFB（DNA fragmentation factor subunit）和DNASE1L3（deoxyribonuclease 1 like 3），以及首次被关联的新基因PANX1（pannexin 1）和DNASE1L1。这些基因多参与DNA降解或细胞膜通道调控，提示cfDNA生成存在精细的遗传调控网络。
细胞来源解析：孟德尔随机化分析显示，白细胞（尤其中性粒细胞）计数与cfDNA特征存在强因果关系。中性粒细胞通过释放DNASE1L3等酶类，直接塑造cfDNA的末端基序模式，颠覆了以往“cfDNA主要来自凋亡细胞”的传统认知。
功能验证：在Dnase1l3敲除小鼠模型中，cfDNA末端基序分布发生显著改变；细胞实验证实PANX1过表达可改变cfDNA释放模式，为基因功能提供了直接证据。
这项研究首次在基因组尺度上绘制了cfDNA生物学特征的遗传图谱，其意义远超单一技术优化：它证实了cfDNA的“分子指纹”具有可遗传性，为开发基于个体遗传背景的精准液体活检方案奠定基础；发现的PANX1等新靶点，为治疗自身免疫病、肿瘤等疾病提供了全新干预思路。正如研究者所言，当临床已积累数百万cfDNA测序数据时，这种“遗传解码+功能验证”的研究范式，将加速液体活检从“描述现象”到“揭示机制”的质变。
