基因驱动技术消除浪潮背后的随机动力学机制

《Theoretical Population Biology》：Stochastic dynamics at the back of a gene drive eradication wave

　　Léna Kl?y | Léo Girardin | Florence Débarre | Vincent Calvez
巴黎生态与环境科学研究所（IEES Paris），索邦大学，法国国家科学研究中心（CNRS），法国农业食品与环境研究院（IRD），巴黎东克雷泰尔大学，巴黎大学，法国巴黎邮编5

**摘要**
基因驱动等位基因会偏向于将其自身遗传给后代。尽管存在适应度成本，它们仍能在野生型种群中固定下来；如果适应度成本很高，甚至可能导致目标种群的灭绝。然而，如果之前被清除的区域被野生型个体重新占据，这种结果可能会被阻止或延迟。在这里，我们研究了这些随机性的野生型重新占据事件在何种条件下可能发生，以及在何种条件下不太可能发生。更具体地说，我们考察了确保最后一个携带野生型等位基因的个体被足够多的纯合驱动个体包围的条件，从而大大降低野生型重新占据的概率。为此，我们对驱动等位基因在波中的分布进行了确定性近似，并将野生型等位基因的分布分为确定性和随机性两部分。我们的分析和数值结果表明，驱动个体的适应度越低，以及局部承载能力越小，野生型重新占据事件的概率越高。数值模拟显示这些结果也适用于二维空间。然而，迁移率的作用不太明显，但其影响较小。我们还进一步证明，在野生型重新占据的情况下，随后驱动再次入侵的概率随着种群内在增长率的减小而降低。总体而言，我们的研究为进一步分析清除波背后的野生型重新占据现象奠定了基础。

**引言**
人工基因驱动是一种基因工程技术，可用于管理自然种群（Rode等人，2019年；Burt，2003年；Segelbacher等人，2022年）。基因驱动等位基因会使其自身的遗传速率超过孟德尔遗传率，因此尽管存在潜在的适应度成本，仍能快速在种群中传播（Alphey等人，2020年；Burt，2003年；Burt和Crisanti，2018年）。归巢型基因驱动依赖于基因转换来偏向其传播。在杂合细胞中，位于一条染色体上的基因驱动盒会在同源染色体上引发双链断裂。这种损伤通过同源定向修复得到修复，从而复制基因驱动盒。通过世代传递，这种基因转换有利于基因驱动盒在目标种群中的传播。理论上，基因转换可以在生命周期的任何阶段发生，无论是生殖细胞还是合子中。然而，目前的实现主要集中在生殖细胞中（Bier，2022年）。

基因驱动构建可以用于在种群中传播感兴趣的基因（称为种群替换），或者通过降低驱动个体的适应度来减少目标种群的大小（如果目标是降低种群密度，则称为种群抑制；如果目标是彻底消灭种群，则称为种群灭绝）。驱动带来的适应度成本通常是由于改变了关键的生育或生存基因，与超孟德尔传播相关，可能导致目标种群的完全灭绝（Kyrou等人，2018年；Hammond等人，2021年；Burt，2003年；Godfray等人，2017年；Girardin和Débarre，2021年）。然而，由于野生型个体重新占据被清除的区域，灭绝可能会失败。这种重新占据动态可能会阻止目标种群的完全消除。一些野生型个体可能会无限期地留在环境中，或者野生型亚种群可能会再次被驱动个体入侵，导致亚种群的局部灭绝；之后，被清除的区域可能会再次被一些野生型个体重新占据，如此循环。这种无限动态被称为“殖民-灭绝”动态（North等人，2020年）或“追逐”动态（Champer等人，2021年）。在本文中，如果重新占据的野生型个体无限期地留在环境中，我们使用“野生型重新占据”这一术语（图1(b)）；如果至少随后发生另一次驱动重新占据事件，导致潜在的无限次入侵，则使用“追逐”这一术语（图1(c)）。

在许多清除基因驱动的模型中都报告了野生型重新占据事件，主要是基于离散个体的模型（North等人，2020年；North等人，2019年；Birand等人，2022年；Champer等人，2021年；Champer等人，2022年；Liu等人，2023年；Liu和Champer，2022年；Paril和Phillips，2022年；Zhu和Champer，2023年）。然而，这种建模方法受到计算资源的限制，模拟的种群通常不超过数万个个体。为了模拟更大的种群，我们在基于种群的基础上实现我们的模型，跟踪每个空间位置的种群规模，而不是每个个体的位置。特别是，这使我们能够研究环境承载能力对野生型重新占据事件概率的影响。我们还使用分析方法和模拟研究了迁移率和适应度对野生型重新占据事件的影响。这项工作补充了之前仅依赖数值模拟的两项研究（Paril和Phillips，2022年；Champer等人，2021年）。这两项研究都得出结论，高扩散率会降低重新占据的概率。然而，Champer等人发现较高的适应度会降低重新占据的概率（Champer等人，2021年），而Paril和Phillips在X-shredder和W-shredder驱动上得到了相反的结果（Paril和Phillips，2022年）。

在这项工作中，我们专注于量化在现实时间窗口内不发生野生型重新占据事件的概率（图1(a)）。这种分析的依据是：如果最后一个携带野生型等位基因的个体被许多驱动个体包围，那么随机波动留下能够重新填充空缺位置的野生型个体的可能性非常小。相反，如果当驱动种群稀少时仍然存在携带野生型等位基因的个体，那么这些个体有可能以较高的概率重新占据。在这里，我们将重点关注这一逻辑的第一方面，使用确定性方法来近似密集驱动种群的位置。然而，这种近似必须结合随机性方法来确定最后一个携带至少一个野生型等位基因的个体的位置。我们解释了如何以分析方式处理确定性部分，然后给出了一些处理随机性部分的启发式方法。前者基于反应-扩散波理论，这是Kl?y等人（2023年）的主要研究内容；后者基于与Galton-Watson分支过程中灭绝时间的联系。

我们的结果表明，驱动个体的适应度越低，以及局部承载能力越小，野生型重新占据事件的概率越高。迁移率在模型中的作用不太明显，但其影响较小。为了检验我们在一维空间中的分析和数值结果的稳健性，我们在二维空间中进行了随机模拟，同时改变适应度成本和承载能力。二维结果与一维情况一致，只是二维中的野生型重新占据事件发生得更快（因为它们可以朝多个方向发生）。我们还提供了分析论证，表明在发生野生型重新占据事件的情况下，随后驱动再次入侵的概率随着种群内在增长率的减小而降低。

**连续确定性模型**
我们逐步介绍了该模型。它是我们之前工作的扩展（Girardin和Débarre，2021年；Kl?y等人，2023年；Kl?y等人，2025年）。对于一个遗传和空间上均匀的种群，我们用n(t)表示时间t时的个体数量。需要注意的是，与Girardin和Débarre（2021年）以及Kl?y等人（2023年、2025年）不同，我们考虑的是个体数量而不是重新缩放的密度。我们用r表示种群的内在增长率，用K表示承载能力。

**连续方法下的理论框架**
第2.3节中详细描述的参数是为了验证确定性模型中的三个条件：
(i) 在所有初始条件下，驱动通过拉动波进行入侵。当h<0.5且(1?sh)(1+c)>1时，这一点得到满足，这是定义波速vco的条件（见公式(11)）。生物学解释如下：在波的前沿，野生型等位基因数量如此之多，以至于每对中的至少一个亲本是野生型纯合子（WW），因此……

**分析：表征确定性距离?**
在波后的确定性连续近似中，量?对应于横坐标点zD和zW之间的距离（见图4(b)），使得ρDbackKexp(λD,cobackzD)=ρWbackKexp(λD,cobackzW)=N。因子ρDback∈(0,1)和ρWback∈(0,1)分别由连续波形ND和NW的形状决定。我们任意设置N，以便当z<0时，连续波形可以准确地用指数斜坡来近似（见图4(b)）。

**讨论**
鉴于清除驱动的潜力和风险，其动态值得仔细研究。在这项工作中，我们提出了一个理论框架，用于表征导致目标种群成功灭绝的条件。我们试图确定在可实现的时间内，拉动驱动清除波中不存在野生型重新占据的条件。更具体地说，我们考虑了如果最后一个携带野生型等位基因的个体……

**作者贡献声明**
Léna Kl?y：撰写——原始草稿、可视化、软件、方法论、形式分析、概念化。
Léo Girardin：撰写——审阅与编辑、概念化。
Florence Débarre：撰写——审阅与编辑、监督、资金获取、概念化。
Vincent Calvez：撰写——审阅与编辑、验证、监督、方法论、资金获取、概念化。

**致谢**
本工作由ANR-19-CE45-0009-01资助。该项目获得了欧洲研究委员会（ERC）在欧盟“地平线2020”研究与创新计划下的资助（授权协议编号865711）。