综述：拉曼光谱技术在体内成像领域的进展

《TrAC Trends in Analytical Chemistry》：Advances in Raman spectroscopy for in vivo imaging

拉曼光谱学凭借分子指纹特异性、高灵敏度和多靶点检测能力，在活体成像领域展现巨大潜力，系统总结探针类型及仪器突破，涵盖贵金属、半导体、聚合物及自组装小分子探针，并阐述其在肿瘤检测、炎症、血糖监测等应用进展与未来发展方向。

　　

Aoxiang Luo|Yannan You|Tian Nie|Zeyu Xiao

上海交通大学医学院药理学与化学生物学系，中国上海200025

摘要

体内成像为诊断和治疗过程中的可视化提供了关键窗口。拉曼光谱技术凭借其独特的“分子指纹”特异性、高灵敏度和多重检测能力，在这一领域展现出巨大潜力。本文系统总结了用于体内成像的拉曼探针类型，包括基于贵金属基底、半导体基底、有机聚合物以及自堆叠的小分子拉曼探针。此外，还详细阐述了体内拉曼成像仪器在信噪比、成像速度、成像深度和便携性方面的突破。这些发展展示了拉曼成像在多种生物医学应用中的潜力，如肿瘤检测、淋巴和血管成像、炎症病变观察、血糖监测以及药物分布可视化等。展望未来，更安全、高速、多模态集成且人工智能辅助的成像系统的开发将为拉曼光谱技术成为下一代临床诊断和治疗手段奠定坚实基础。

引言

体内成像是生命科学研究和医学诊断中的重要工具。它通过实时监测细胞、分子和生理过程的变化，实现对复杂生物过程或疾病诊断的分析。随着分子医学和精准诊断技术的发展，新的体内成像技术不断涌现，为更准确和敏感的分析提供了有前景的转化工具。近年来，作为首个授予亚洲人的诺贝尔奖的技术，拉曼光谱因其在体内成像领域的优势而受到越来越多的关注。拉曼光谱是一种基于光与物质非弹性散射的分子振动光谱技术。它在复杂的体内环境中具有以下独特的技术优势：(1) 高光谱分辨率，可实现多重目标检测；(2) 具有分子特异性，能够捕捉特定分子键的振动频率，从而具备极高的化学选择性；(3> 本质上是抗光漂白的，因此能够抵抗激发光的损伤。基于这些优势，研究人员在体内拉曼成像领域不断取得突破。2006年，Van Duyne及其团队首次展示了表面增强拉曼散射（SERS）在体内的应用，利用SERS技术从动物模型中获得了定量血糖测量结果。次年，Nie及其团队开发了一种基于聚乙二醇（PEG）修饰的金纳米粒子的SERS探针，实现了小鼠体内肿瘤的靶向和检测。2024年，Xiao团队发现了基底独立的堆叠诱导电荷转移增强拉曼散射（SICTERS）效应，不仅克服了体内拉曼成像中的毒性问题，还提升了成像灵敏度，进一步推动了拉曼成像的生物医学应用价值。同时，非线性拉曼光谱技术在体内的应用也在不断发展。这些进展为拉曼光谱技术在临床诊断和治疗中的应用奠定了基础。

体内拉曼成像探针

将拉曼成像从体外检测扩展到体内应用的关键在于在复杂生物环境中获取高灵敏度信号。近年来，研究人员设计了具有优化靶向性、增强生物相容性和改进稳定性的敏感拉曼探针。

体内拉曼成像仪器

体内拉曼成像仪器的最新进展集中在四个目标上：提高灵敏度、加快成像速度、加深成像深度和提升便携性。这些进步推动了光源、光纤、成像架构、系统集成和手持设计的改进，使拉曼成像仪器的应用范围超越了传统限制。

肿瘤成像

肿瘤通常具有弥漫性浸润特征，大多数情况下肿瘤组织与正常组织之间没有明确的边界。此外，微小卫星病灶的存在是恶性肿瘤的重要表现。因此，精确可视化肿瘤边缘、微小肿瘤侵袭和多灶性局部区域扩散符合临床需求。与其他成像方法相比，拉曼光谱成像具有高灵敏度等优点。

更安全的成像系统

将拉曼成像技术安全应用于临床实践需要解决两个核心问题：激光安全性和成像探针的生物安全性。激光安全性需严格遵循国际标准（如IEC 60825、ANSI Z136系列）。关键参数（如波长、功率和曝光时间）必须严格控制。例如，可见光谱下皮肤的最大允许曝光量为0.2 W/cm²，而在某些情况下可达到1 W/cm²。

结论

拉曼光谱技术在体内应用中展现出巨大潜力，这得益于其高灵敏度和独特的“分子指纹”特性，使得多重成像成为可能。近年来，体内拉曼成像领域取得了显著进展，尤其是在探针设计方面的改进，特别是提高灵敏度和生物相容性方面。

CRediT作者贡献声明

Zeyu Xiao：资金获取、监督、初稿撰写、审稿与编辑。Tian Nie：初稿撰写、审稿与编辑。Aoxiang Luo：初稿撰写、审稿与编辑。Yannan You：初稿撰写、审稿与编辑

利益冲突声明

作者声明不存在可能影响本文研究的已知财务利益或个人关系。

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