通过对患有颈动脉狭窄的患者进行多组学数据整合，揭示了动脉粥样硬化不稳定性的关键分子特征

《Genome Medicine》：Multi-omics data integration from patients with carotid stenosis illuminates key molecular signatures of atherosclerotic instability

基于多组学整合和机器学习框架，本研究系统分析了700余例颈动脉斑块患者的转录组、蛋白质组和代谢组数据，揭示了FABP4、IL6、Bilirubin和Sphingomyelin等关键生物标志物的分布特征及其与临床转归的关系，明确了凝血、坏死性凋亡、炎症和胆固醇代谢为症状分化的核心通路，并发现降脂药可调控ICOSLG表达，降压药影响FABP4和Bilirubin水平，糖尿病药物作用于Sphingomyelin。通过交叉验证和开放靶点分析，确定了F11、C1S、EGFR等候选基因。

　　

摘要

背景

了解不稳定动脉粥样硬化的病理生理机制对于预防心肌梗死和中风至关重要。在本研究中，我们利用多组学整合技术来识别具有诊断和治疗潜力的关键分子靶点。

方法

卡罗林斯卡动脉内膜切除术生物库（Karolinska Endarterectomies）是本研究的主要数据来源，该生物库包含了患有症状性（S）和无症状性（AS）颈动脉粥样硬化的患者。从700多名患者的斑块周围或外周部位采集的斑块、外周血单核细胞和血浆样本，通过转录组学、蛋白质组学和代谢组学进行了分析。我们采用了监督机器学习方法DIABLO来整合患者数据。多组学数据分别在局部病变部位和周围病变部位进行整合，并对其交集部分进行了分析，同时考虑了患者的症状类型。通过scRNAseq技术以及临床和预后数据对鉴定出的分析物进行了进一步研究。

结果

在外周循环中，FABP4、IL6、胆红素和鞘磷脂是最显著的分析物。F11、ANGPTL3、ICOSLG、ITGB1和鞘磷脂在局部病变部位富集，而FABP4、C1R、IL6、胆红素和鞘磷脂则出现在这些部位的交集区域。凝血、坏死性凋亡、炎症和胆固醇代谢被确认为决定症状的关键通路。临床分析显示，降脂疗法会影响ICOSLG的表达，抗高血压药物会影响血浆中的FABP4和BLVRB水平，抗糖尿病药物会影响血浆中的鞘磷脂水平，但没有任何药物对ANGPTL3产生影响。研究还发现，血浆中的胆红素、鞘磷脂、ANGPTL3和ICOSLG水平与未来不良事件的发生有关。开源靶点分析表明，F11、C1S、EGFR和IL6在疾病的发生中可能存在遗传因素的作用。

结论

本研究采用了一种创新的多模态数据整合机器学习框架，提供了关于动脉粥样硬化不稳定性的机制的确认性和新颖信息。这些发现为推动个性化医疗的发展提供了潜在的转化研究方向。