从病因分析到临床解读：基于PS4技术的台湾遗传性视网膜变性疾病重新分类研究

《Human Genomics》：From enrichment to interpretation: PS4-driven reclassification in Taiwanese inherited retinal degeneration

视网膜变性（IRD）遗传异质性研究通过整合病例队列与ancestry-matched人群数据，应用PS4标准优化变体分类，显著提升致病性及不确定性变体的判定准确率，并验证了端到端临床工作流程的有效性。

　　

摘要

背景

遗传性视网膜变性（IRD）是一组具有显著遗传和表型异质性的单基因疾病。尽管下一代测序（NGS）能够识别出候选变异，但许多变异仍被归类为意义不明确的变异（VUS）。与祖先匹配的人群数据可以增强比较证据，而国家生物库的出现为通过病例对照分析实施ACMG/AMP标准PS4提供了新的机会。

方法

我们整合了一个包含802名患者的IRD队列，并使用了台湾生物库中1,492个人的全基因组等位基因频率数据。应用了基于等位基因的病例对照框架：当Haldane–Anscombe校正后的比值比≥5且95%置信区间排除了1时，将该变异归类为PS4。PS4分类后的进一步筛选要求变异满足以下条件：(i) 位于与IRD相关的基因中；(ii) 在gnomAD v4.1数据库中在东亚人群中较为罕见；(iii) 在RefSeq中被标注为外显子区、非翻译区或剪接区（±20 bp）。使用GeneBe生成了初步的ACMG/AMP分类，并通过专家审核进行了最终确定。

结果

纳入PS4标准后，变异解释得到了显著改进，有两个变异从“可能致病”升级为“致病”，六个变异从“意义不明确”升级为“可能致病”。包括CNGB1（NM_001297.5）：c.2921T > G和CFAP410（NM_004928.3）：c.340_351dup在内的纯合子示例变异，其基因型与表型结果通过验证性测序得到了强烈的一致性，这展示了一个从统计富集到临床报告的端到端工作流程。

结论

一个考虑祖先信息的病例对照框架能够有效实施PS4标准，并提高IRD变异分类的准确性。这种可复制的策略支持将特定人群的基因组数据整合到临床工作中，并适用于其他单基因疾病。