《Pneumonia》：Corticosteroids in severe community-acquired pneumonia: friend, foe or both?
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本综述深入探讨了糖皮质激素在重症社区获得性肺炎（CAP）治疗中的双重角色。文章基于最新临床试验和荟萃分析，系统评估了糖皮质激素在特定患者群体（如高炎症反应者）中的获益（如降低短期死亡率和有创机械通气需求）与风险（如高血糖、免疫抑制）。核心结论指出，应避免在大多数CAP患者中常规使用，但对于伴有严重炎症（如高C反应蛋白[CRP]）的重症CAP患者，在严密监测下使用可能有益。同时，文章强调了基于生物标志物进行患者分层以优化治疗决策的重要性。
社区获得性肺炎（Community-Acquired Pneumonia, CAP）是全球范围内导致高发病率和高死亡率的重要原因，其中约有10%至23%的住院患者需要入住重症监护病房（ICU），其30天和1年死亡率分别高达27%和47%。重症CAP患者常遭受长期后遗症，而过度的全身性炎症反应被认为是驱动这些不良结局的关键因素。系统性免疫失调，包括过度炎症（高炎症）以及免疫抑制和衰竭，共同导致了疾病进展和多器官功能障碍。
在此背景下，具有强大抗炎和免疫调节作用的糖皮质激素，被研究作为辅助治疗以恢复重症CAP患者的免疫平衡。其治疗原理在于调节急性炎症期的过度免疫反应，并逆转与全身性炎症相关的糖皮质激素抵抗。然而，糖皮质激素的作用不仅限于局部免疫调节，还影响全身碳水化合物代谢、蛋白质分解和电解质平衡，且存在显著的个体间差异，这使得治疗方案标准化面临挑战。
病理生理学与使用糖皮质激素的原理
近年来，我们对危重疾病中系统性炎症的认识不断深化，打破了宿主免疫反应单一化的传统观点。多项研究报道了与急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、脓毒症和急性肾损伤（AKI）等临床状况相关的不同炎症表型。COVID-19大流行增加了我们对重症CAP中免疫和临床表型的了解。例如，研究发现了淋巴细胞减少性社区获得性肺炎（Lymphopenic CAP, L-CAP）这一免疫表型，其特征是淋巴细胞计数低于724个/毫米3，并与30天死亡率风险增加两倍相关。该表型以CD4+淋巴细胞耗竭、更高的炎症水平和更低的免疫球蛋白G2水平为特征，与疾病严重程度增加和预后不良相关。严重CAP患者表现出外周血免疫细胞的深刻重塑，包括淋巴细胞减少、单核细胞增多、先天样CD8+T细胞耗竭，以及髓系和B细胞反应失调。经典的S100A8/9/12高表达和TLR4-MYD88信号增强的单核细胞协调了细胞因子的过度产生。这些发现为糖皮质激素等免疫调节策略提供了理论依据。
来自随机临床试验的证据
关于糖皮质激素在重症CAP中作用的随机对照试验结果存在异质性。一项早期针对重症CAP患者的多中心随机双盲研究显示，200毫克氢化可的松推注后，连续7天输注240毫克氢化可的松，可显著降低死亡率、住院时间和通气天数。然而，另一项在病情较轻的CAP患者中进行的研究发现，每天40毫克泼尼松治疗一周对改善结局没有显著影响，甚至可能增加非重症CAP患者的晚期治疗失败风险。关键试验CAPE-COD显示，静脉注射氢化可的松（每24小时200毫克，持续4-7天）可降低重症CAP患者的28天死亡率，并减少气管插管和血管加压药的使用。但另一项针对近600名患者（几乎全是男性）的试验发现，低剂量甲泼尼龙并未改善重症CAP患者的生存率或临床结局。REMAP-CAP试验的最新结果表明，与不使用氢化可的松相比，使用氢化可的松（50毫克静脉注射，每6小时一次，持续7天）不太可能大幅降低重症CAP患者的死亡率。一项针对CAP和感染性休克患者的APROCCHSS试验事后分析显示，在CAP患者亚组中，氢化可的松联合氟氢可的松降低了90天死亡率。总体而言，这些结果表明糖皮质激素在特定患者群体中，尤其是那些具有强烈全身炎症反应的重症CAP患者中，当以适当的剂量和疗程使用时，具有异质性但总体支持性的临床获益。
荟萃分析与系统评价
近期多项荟萃分析为糖皮质激素在CAP中的应用提供了更清晰的图景。一项网络荟萃分析比较了氢化可的松、地塞米松、泼尼松龙和甲泼尼龙在重症CAP中的使用，报告称只有氢化可的松显著降低了全因死亡率和有创机械通气（Invasive Mechanical Ventilation, IMV）的需求。另一项包含18项RCT的荟萃分析指出，糖皮质激素可能降低重症CAP患者的死亡率，但对病情较轻者可能无效；同时可能降低IMV风险和ICU入住率，可能缩短住院和ICU停留时间，但也可能增加高血糖风险。一项更新的包含30项RCT的荟萃分析证实，糖皮质激素可能降低住院CAP患者的短期（28-30天）死亡率，并明确减少了IMV的需求，可能缩短ICU和住院时间。尽管糖皮质激素可能增加需要治疗的高血糖发生率，但可能不会增加继发感染。特别值得注意的是，Smit等人的研究表明，糖皮质激素降低CAP患者30天死亡率的效果随入院时CRP浓度变化显著，仅在CRP高的患者中观察到显著的死亡率降低。
当前指南推荐
关于糖皮质激素在重症CAP中的应用，不同指南的推荐存在演进。2023年的欧洲呼吸学会（ERS）/欧洲重症监护医学学会（ESICM）/欧洲临床微生物与感染性疾病学会（ESCMID）/拉丁美洲胸科协会（ALAT）指南指出，若发生休克，应考虑对重症CAP患者使用糖皮质激素，但不建议在非重症CAP成人或重症流感肺炎患者中常规使用。该指南发布在CAPE-COD试验之前。2024年美国重症医学会（Society of Critical Care Medicine）的指南更新则推荐对疑似细菌感染导致的住院重症CAP患者使用糖皮质激素（强推荐），建议使用5-7天，每日剂量低于400毫克静脉氢化可的松或等效剂量。2025年美国胸科学会（ATS）指南建议不要在非重症CAP成人住院患者中使用全身性糖皮质激素，但对于重症CAP患者，可考虑使用（排除重症流感肺炎患者）。这些更新的指南虽然参考了CAPE-COD试验的新证据，但推荐强度仍然有限，反映出对现有证据的谨慎解读以及进一步验证性研究的需求。
糖皮质激素的安全性与不良反应
糖皮质激素的安全性是需要权衡的重要方面。已知的风险主要包括高血糖，某些研究还提示可能增加再住院风险。一项长期随访研究显示，在CAP中使用糖皮质激素与180天内复发性肺炎、继发感染和新发胰岛素依赖风险增加相关，突出了需要考虑的潜在长期不良反应。此外，突然中断糖皮质激素治疗可能与反跳性炎症反应有关，逐渐减量似乎可以预防系统性炎症的复发。过高或过低的剂量可能无效甚至有害。研究的多样性，包括患者群体、纳入/排除标准以及治疗方案（药物种类、疗程、剂量）的差异，是达成循证结论的重要挑战。
结论
对于大多数CAP患者，应避免使用糖皮质激素，因为它可能导致免疫抑制和高血糖等并发症。氢化可的松的研究表明，对于伴有CRP检测显示高度炎症的重症CAP患者，糖皮质激素可能有益，但需谨慎管理血糖控制。不同糖皮质激素治疗试验结果的差异提示了研究人群的异质性，以及未来需要在标准化人群中进行研究的必要性。尽管科学证据表明，糖皮质激素的使用可以降低住院重症CAP患者的短期死亡率和机械通气需求，但这种方法不应推广到所有CAP患者。相反，应通过CRP等生物标志物以及临床参数（如晚期低氧血症）来指导使用，以识别最有可能获益的患者。糖皮质激素在低氧性SARS-CoV-2肺炎中的益处已明确。目前没有足够证据支持在吸入性肺炎中使用糖皮质激素，但在伴有肺炎加重的阻塞性肺疾病（包括哮喘和慢性阻塞性肺疾病[COPD]）患者中可能适用。需要进一步研究以确定最佳剂量、治疗持续时间以及最合适的生物标志物。
