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本综述系统梳理了特定骨转移性癌症（包括不同类型乳腺癌、前列腺癌和多发性骨髓瘤）中的代谢重编程最新研究。核心发现是，归巢至骨的癌细胞能操纵其代谢以在缺氧微环境中存活，并在氧化磷酸化(OXPHOS)与糖酵解间转换，同时利用骨内邻近细胞获取能量并抵御化疗。靶向这些改变的代谢通路，有望改善治疗、减轻肿瘤负荷并防止骨破坏。文章深入探讨了骨髓间充质干细胞(MSC)、骨髓基质细胞(BMSC)、骨髓脂肪细胞(BMAd)及破骨细胞等如何通过代谢串扰（如线粒体转移、乳酸转运、脂质供应等）支持癌细胞存活，构成了肿瘤生长与骨病间的恶性循环。
代谢是癌症的一个新标志。播散性癌细胞可以通过改变其细胞表型和活性来适应与起源地不同的环境，这种适应包括改变细胞内的代谢途径以获取足够的能量。转移至骨的癌细胞会调整其代谢以适应低氧条件，随后激活骨破坏的恶性循环，破坏骨稳态以促进骨吸收，导致溶骨性病变的形成，或形成成骨性病变。这两种病变都会导致肿瘤诱导性骨病(Tumour-Induced Bone Disease, TIBD)，进而改变骨微结构，损害骨骼强度，导致骨折、疼痛加剧和死亡率上升。骨微环境是导致归巢至骨的转移性癌细胞代谢转变的关键组成部分，影响因素包括低氧、活性氧的存在以及骨髓的多细胞性。
The Bone Microenvironment and Tumour Cells
转移性细胞通过上皮-间质转化(EMT)进入循环，这使其更具迁移性和侵袭性。循环癌细胞随后归巢至骨，一旦进入骨，微环境便提供了肥沃的“土壤”。骨微环境由多种细胞类型组成，包括成骨细胞、破骨细胞和骨细胞。这些细胞的失调是肿瘤诱导性骨病的关键特征。骨髓是造血场所，包含造血干细胞、间充质干细胞(MSC)等，其中许多细胞类型有助于癌细胞在骨内存活。
骨髓间充质干细胞(MSC)是多能细胞，可分化成骨髓基质细胞(BMSC)和成骨细胞等。研究表明，MSC可以改变癌细胞的代谢特征，例如，与MSC共培养的雌激素受体阳性乳腺癌细胞(ER++BC)会转向氧化磷酸化，导致对化疗的总体耐药性。最近的研究显示，在共培养中，乳酸转运蛋白MCT4在ER++BC细胞中上调。使用同时抑制MCT1和MCT4功能的syrosingopine处理，可以降低癌细胞的细胞内ATP，当与雌激素降解药物fulvestrant联合治疗时，可降低癌细胞活力。
MSC可分化为骨髓基质细胞(BMSC)，后者通过改变癌细胞代谢等方式，参与癌细胞向骨的归巢及其后续的存活与增殖。基质细胞和成骨细胞产生关键的趋化因子（如CXCL12/SDF-1）吸引癌细胞。BMSC已被证明通过上调戊糖磷酸途径来支持前列腺癌(PCa)在骨中的生长。前列腺癌细胞利用这一糖酵解途径的分支来提供关键氨基酸并调节其细胞氧化还原状态。研究表明，骨转移性PCa细胞中戊糖磷酸途径的关键限速酶G6PD上调，这与抗氧化剂增加和活性氧减少有关。
基质细胞还通过线粒体转移支持多发性骨髓瘤(MM)细胞的存活。研究发现，骨髓瘤细胞与BMSC之间可以通过隧道纳米管进行细胞间线粒体转移，这促进了氧化磷酸化。另一项研究显示，在化疗药物增加的情况下，骨髓瘤细胞会以双向转移机制增加线粒体转移，这提高了骨髓瘤细胞的ATP水平和存活率。
骨髓基质细胞(BMSC)有能力分化为骨髓脂肪细胞(BMAd)。癌细胞已被证明会推动BMSC向脂肪生成分化。BMAd是脂质的主要来源，癌细胞可诱导脂肪细胞脱脂，为生长提供燃料。在骨髓瘤中，BMAd通过提供生长因子、脂肪因子等支持MM增殖、活力和迁移。骨髓瘤细胞反过来刺激BMAd中的脂解作用，并上调脂肪酸转运蛋白。有趣的是，来自意义未明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)或冒烟型骨髓瘤(SMM)患者的BMSC更倾向于向脂肪生成分化，这对骨稳态有影响。此外，被MM细胞重编程的BMAd会产生诸如内脂素(visfatin)等关键脂肪生成信号分子，这些分子可间接刺激骨吸收。
脂肪细胞也通过提供脂质、增加脂质转运蛋白和摄取来支持前列腺癌增殖和侵袭。最近的一项研究发现，骨髓来源的脂肪细胞上调了两种不同前列腺癌细胞系中的内质网(ER)应激和未折叠蛋白反应(UPR)基因，这些通路对于癌细胞在骨内存活至关重要。
骨吸收细胞破骨细胞在癌症进展中也起着关键作用。被癌细胞因子激活的破骨细胞会吸收骨组织，释放生长因子，从而刺激肿瘤生长和骨破坏，这种双向信号传导被称为骨转移的恶性循环。最近的一项研究表明，破骨细胞能够为乳腺癌细胞(BCa)提供谷氨酰胺，上调谷胱甘肽代谢，这有助于中和骨微环境中普遍存在的活性氧。用双膦酸盐唑来膦酸抑制破骨细胞，会减少谷氨酰胺供应，当与PARP抑制剂olaparib联合使用时，能协同减少乳腺癌骨转移。
癌细胞通过改变肿瘤微环境中的细胞，形成至关重要的相互依赖的代谢关系。其后果之一是基质细胞适应为肿瘤相关基质细胞(TASC)。
Oxidative Phosphorylation (OXPHOS)
氧化磷酸化(OXPHOS)是细胞产生ATP的主要代谢途径。代谢重编程是癌细胞适应和维持生长的重要因素，这种适应包括从依赖OXPHOS转变为糖酵解。然而，代谢特征的变化不仅取决于癌症类型，还取决于治疗后的修饰以及随后的转移部位。一项研究调查了产生钙化的乳腺癌中的代谢改变，钙化是癌症恶性程度增加的临床征象。研究表明，成骨分化导致OXPHOS增加，进而刺激上皮-间质转化(EMT)。在该模型中用鱼藤酮抑制OXPHOS，阻断了EMT转变。
Glycolysis
骨微环境的一个关键特征是氧气水平的变化，骨髓内普遍存在缺氧。进入骨的癌细胞通过将其代谢途径从氧化磷酸化转变为有氧糖酵解（称为Warburg效应）来适应。一项研究调查了乳腺癌细胞及其骨归巢变异株的代谢变化。骨归巢变异株显示出对ATP的需求降低、氧化应激更低，并且与亲本细胞系相比，更倾向于利用葡萄糖而非谷氨酰胺作为能源。此外，该研究描述了合成丝氨酸的酶以及丝氨酸转运蛋白SCL1A4的增加，后者是已知能刺激破骨性骨吸收的因素。
前列腺上皮细胞具有独特的细胞代谢，其锌水平升高导致柠檬酸盐积累。相比之下，转移性PCa细胞变得更节能，降低锌水平并通过三羧酸(TCA)循环改善柠檬酸盐氧化，从而产生更多ATP。骨髓脂肪细胞(BMAd)已被证明通过旁分泌信号刺激PCa细胞中的糖酵解。其他骨驻留细胞，如骨髓基质细胞(BMSC)，也会上调骨转移性PCa中的糖酵解和戊糖磷酸途径。在骨转移性PCa患者中，糖酵解和戊糖磷酸途径的表达也高于原发性前列腺癌患者。G6PD的表达与疾病严重程度、激素敏感性和无癌生存期相关。用6-氨基烟酰胺(6-AN)化学抑制G6PD或用shRNA敲低G6PD，会降低骨转移性PCa细胞的活力并减少体内肿瘤生长，表明G6PD对PCa在骨内存活至关重要。
去势抵抗性前列腺癌(CRPC)是前列腺癌的另一种亚型，其中雄激素受体表达型前列腺癌(ARPC)依赖OXPHOS，而侵袭性变异型前列腺癌(AVPC)则依赖糖酵解。
Lipid Metabolism
脂质代谢的改变已被证明有利于癌症进展。癌细胞具有增加的脂肪生成。胆固醇对细胞增殖至关重要，高胆固醇与癌症风险增加有关。相比之下，多发性骨髓瘤患者常出现低胆固醇血症。新研究表明，骨髓瘤细胞改变其胆固醇代谢以增加低密度脂蛋白(LDL)的摄取。在MM小鼠模型中，增加的膳食胆固醇促进了骨髓瘤的发展和耐药性。类似的研究表明，低密度脂蛋白受体相关蛋白8(LRP8)是MM中胆固醇代谢的关键调节因子。过表达LRP8会增加小鼠的骨破坏，而抑制LRP8则会减少MM细胞的胆固醇摄取，并可能诱导细胞自噬。
Summary
总之，播散至骨的癌细胞代谢状态的改变取决于多种因素。癌细胞能够适应并在代谢途径之间切换以存活，并且可以严重依赖肿瘤微环境中相邻的细胞来提供能量。了解癌细胞如何在氧化磷酸化和糖酵解之间转换，对于开发和改进能够精准靶向细胞的疗法至关重要。同时，确定其他支持癌细胞存活的因子（如脂质代谢）也很重要。本综述强调了不同癌症之间以及不同亚型（如雌激素受体阳性乳腺癌和三阴性乳腺癌）之间可能发生的改变，利用这些代谢重编程可为预防肿瘤诱导性骨病和保护骨骼提供新的有效药物靶点。
