《Scientific Reports》：Pharmacological evaluation of a Brucine-loaded nanoemulgel for enhanced wound healing through in-silico and in-vivo investigations
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为应对糖尿病慢性伤口愈合缓慢的临床难题，本研究聚焦天然化合物马钱子碱(Brucine)，针对其水溶性差、毒性高的应用瓶颈，开发了一种新型纳米乳凝胶递送系统。通过计算机分子对接预测其对成纤维细胞生长因子受体(FGFR)和表皮生长因子受体(EGFR)的高亲和力，并在糖尿病大鼠模型中证实该制剂可显著提升药物渗透、控制释放，并有效促进伤口闭合(14天达80%)、胶原形成与成纤维细胞增殖，为慢性伤口管理提供了一种有前景的局部治疗策略。
皮肤上的一道小伤口，对普通人来说可能只是几天的事情，但对于全球数亿的糖尿病患者而言，却可能演变成一场持久而棘手的“战役”。糖尿病会引发慢性炎症和氧化应激，导致伤口愈合过程严重受阻，形成难以愈合的慢性创面，这不仅极大地降低了患者的生活质量，更是截肢等严重并发症的主要诱因之一。寻找安全有效的促愈合药物，成为临床亟待解决的关键问题。
大自然蕴藏着丰富的药库，马钱子碱(Brucine)便是其中一种从马钱子(Nux vomica)中提取的天然化合物。实验室研究显示，它拥有抗炎、抗氧化乃至促进成纤维细胞生长的“才华”，看起来像是为伤口修复“量身定做”的候选者。然而，其“个性”却颇为棘手：水溶性极差，难以被有效递送至伤口深处；同时，其潜在的毒性也像一把“双刃剑”，限制了它的临床直接应用。如何“扬长避短”，将马钱子碱安全、高效地送达需要它的伤口部位，成为研究人员必须攻克的堡垒。
为此，一项发表于《Scientific Reports》的研究开展了一项富有前景的探索。研究团队巧妙地设计了一种“纳米乳凝胶”系统，试图将马钱子碱包裹于纳米尺度的乳滴中，再整合进便于局部涂抹的水凝胶基质。这种设计期望能像“特洛伊木马”一样，提升药物在皮肤中的渗透，并实现缓慢、持久的控释，以期在增强疗效的同时降低毒副作用。为了从理论到实践全面验证这一策略，研究人员设定了清晰的研究路径：首先在计算机中“预演”马钱子碱如何与伤口愈合的关键蛋白“握手”（分子对接）；接着，在实验室中亲手制备并细致“体检”这种新型纳米乳凝胶的各项特性；最后，在真实的生物体——糖尿病大鼠的伤口模型上，检验其最终的愈合效果。
为开展此项研究，作者主要运用了以下几项关键技术方法：利用AutoDock 4.1软件进行计算机分子对接，以预测马钱子碱与伤口愈合相关靶点蛋白的结合能力；采用纳米乳化技术制备负载马钱子碱的纳米乳，并将其掺入水凝胶基质中以形成最终的外用纳米乳凝胶制剂；通过体外透析法等标准实验室方法评价制剂的药物释放与皮肤渗透特性；建立链脲佐菌素(STZ)诱导的糖尿病大鼠皮肤缺损模型作为体内药效学研究的动物样本来源；通过测量伤口面积闭合率并结合组织病理学切片分析（观察胶原、成纤维细胞、炎症等指标）来综合评价制剂的体内促愈合效果。
分子对接揭示马钱子碱与关键生长因子受体的强效结合
研究人员首先在虚拟世界探寻马钱子碱的作用机制。他们使用AutoDock 4.1软件，将马钱子碱分子与一系列参与伤口修复过程的关键蛋白质进行“对接”，模拟其相互结合的可能性与强度。结果显示，马钱子碱与两个至关重要的生长因子受体展示了异常强烈的“吸引力”：与成纤维细胞生长因子受体(FGFR)的结合能为-9.63 kcal/mol，与表皮生长因子受体(EGFR)的结合能为-9.17 kcal/mol。这些极高的负值表明结合非常稳定，提示马钱子碱很可能通过直接作用于FGFR和EGFR来激活下游信号，从而潜在地刺激成纤维细胞增殖与组织修复，这为其促愈合活性提供了分子层面的理论依据。
纳米乳凝胶的制备、表征与体外性能优势
在获得理论支持后，研究进入制剂制备阶段。团队成功制备了负载马钱子碱的纳米乳，并将其均匀分散于水凝胶中，形成了最终的纳米乳凝胶。对该制剂的体外测试揭示了其显著优势：与普通的马钱子碱凝胶相比，纳米乳凝胶的药物渗透能力提高了1.8倍，这意味着更多药物能穿越皮肤屏障到达伤口部位。同时，该制剂展现了良好的控制释放特性，药物释放可持续长达12小时，为实现持久疗效、减少给药频率奠定了基础。制剂在测试条件下也表现出良好的稳定性，为其实际应用提供了可能。
在糖尿病大鼠模型中显著促进伤口愈合与组织修复
最关键的验证来自活体动物实验。研究人员在链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠背上制造了标准皮肤伤口，并分组给予不同处理。经过14天的观察，结果令人印象深刻：使用马钱子碱纳米乳凝胶治疗的大鼠，其伤口闭合率达到80%。这一效果显著优于标准治疗组的65%和未作任何治疗的对照组（仅40%）。数字背后的组织微观世界讲述着更生动的故事：对伤口组织进行的病理学切片检查显示，经纳米乳凝胶治疗的组织中，胶原纤维排列更致密有序，成纤维细胞（负责合成胶原、修复组织的主力细胞）数量显著增多，而炎症细胞的浸润则明显减少。这清晰地表明，该制剂不仅加速了伤口的表面闭合，更从本质上改善了愈合质量，促进了真正的组织重建而非简单的瘢痕填补。
研究结论与意义
综上所述，本研究成功开发并系统评价了一种负载马钱子碱的纳米乳凝胶用于糖尿病慢性伤口治疗。计算机分子对接预测了马钱子碱通过强力结合FGFR与EGFR而发挥促修复作用的潜在机制。制剂学研究证实，纳米乳凝胶剂型能有效克服马钱子碱自身缺陷，显著提升其皮肤渗透性与控制释放能力。最终的体内药效学实验在糖尿病大鼠模型中确凿证明，该新型制剂能显著加速伤口闭合，并改善愈合组织的质量，表现为更好的胶原沉积、成纤维细胞增殖及炎症消退。
这项研究的意义在于提出并验证了一种针对难愈性糖尿病创面的创新局部治疗策略。它通过先进的纳米递送技术，将具有明确生物活性但应用受限的天然化合物“改造”为一种有效、可控的剂型，为解决慢性伤口愈合这一临床挑战提供了新的思路和实验依据。纳米乳凝胶的形式便于患者自行局部使用，潜在提升了治疗依从性。当然，该制剂走向临床仍需完成更长期的稳定性考察、系统的安全性评估以及最终的人体临床试验。但无疑，此项工作为将马钱子碱这一传统天然产物转化为现代伤口管理武器，迈出了坚实而关键的一步。
