溶瘤病毒T-VEC联合免疫检查点抑制剂atezolizumab治疗HER2阴性乳腺癌新辅助化疗后残留病灶的术前窗口期研究（SOLTI-1503 PROMETEO）

《Nature Communications》：Talimogene laherparepvec and atezolizumab in HER2-negative breast cancer following neoadjuvant chemotherapy: a window-of-opportunity phase II trial (SOLTI-1503 PROMETEO)

为了解决HER2阴性乳腺癌患者新辅助化疗后仍有残留病灶的问题，本研究开展了溶瘤病毒T-VEC联合抗PD-L1抗体atezolizumab的术前窗口期临床试验。结果显示，联合疗法实现了可观的手术病理缓解率，安全性良好，并诱导了肿瘤免疫微环境正向调节。这为管理此类难治性残留病灶提供了一种新的术前免疫治疗策略，值得在更大规模试验中进一步探索。

　　

在乳腺癌的治疗战役中，新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy）是一步先手棋。它的目标是在手术前缩小肿瘤，争取达到病理完全缓解，从而改善患者的长期预后。然而，并非所有患者都能如愿以偿。对于相当一部分患者，尤其是激素受体阳性但高增殖（HR+/HER2-高Ki67）和三阴性乳腺癌（TNBC）的患者，即使经历了新辅助化疗，体内依然会残留可检测到的癌细胞。这些“幸存”的残留病灶（residual disease）是未来复发和转移的重大隐患，提示现有的标准疗法存在“火力覆盖盲区”。如何清除这些顽固的残兵剩勇，成为临床上面临的一大挑战。

传统的术后辅助化疗或放疗效果有限，且毒性叠加。因此，科学家们将目光投向了新兴的免疫治疗领域，希望在手术前的“窗口期”内，引入能激活患者自身免疫系统的新型武器，对残留病灶进行精准而强力的最后一击。其中，溶瘤病毒（oncolytic virus）与免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor）的联合作战模式展现出令人期待的潜力。溶瘤病毒能像“特洛伊木马”一样选择性感染并裂解癌细胞，同时释放肿瘤抗原，引爆免疫应答；而免疫检查点抑制剂（如抗PD-L1抗体）则能解除肿瘤对免疫细胞的“刹车”，让被激活的免疫大军长驱直入。二者联手，能否在乳腺癌新辅助化疗后的残留病灶中开辟一条新的治疗路径？

为了回答这个问题，一个名为SOLTI-1503 PROMETEO的研究团队开展了一项II期、单臂的术前窗口期临床试验。这项研究的主角是溶瘤病毒Talimogene laherparepvec（T-VEC）与抗PD-L1抗体atezolizumab。研究招募了那些新辅助化疗后经影像学和病理学证实仍有残留病灶的HER2阴性乳腺癌患者。研究方案颇具巧思：先向肿瘤内注射一剂低剂量的T-VEC作为“点火器”，后续再给予四次更高剂量的T-VEC联合静脉输注atezolizumab，完成序贯“火力打击”，之后再进行根治性手术。

研究结果令人鼓舞。在可评估的26名患者中，有7名（26.9%）患者在手术时达到了优异的病理缓解水平，即残留肿瘤负荷（Residual Cancer Burden, RCB）为0级或I级，这意味着肿瘤细胞被大量清除甚至完全消失。安全性方面也交出了满意的答卷，主要不良事件为低级别，未发生严重的治疗相关事件。这初步证明了这种联合疗法在术前应用是可行且安全的。

更为深入的是，研究通过一系列探索性分析揭示了疗法奏效的“内在逻辑”。治疗后，肿瘤组织中浸润的淋巴细胞（tumor-infiltrating lymphocytes）增加了，表明有更多免疫细胞被招募到了战场前线。肿瘤细胞和免疫细胞上PD-L1的表达也上调了，这恰恰为atezolizumab提供了明确的“靶标”。基因表达谱分析进一步显示，与免疫反应相关的信号通路被激活。这些发现共同描绘了一幅图景：T-VEC不仅直接杀伤了癌细胞，更重要的是成功地将“冷肿瘤”（免疫细胞稀少的肿瘤）转变为了“热肿瘤”（充满免疫细胞的肿瘤），为atezolizumab发挥作用创造了条件。这项研究发表在《Nature Communications》上，为乳腺癌的个体化免疫治疗提供了重要的临床前证据和概念验证。

本研究主要采用了临床II期试验设计与多种分子检测技术相结合的方法。核心是单臂、术前窗口期的临床试验设计，患者队列由新辅助化疗后经影像学和病理学确认残留病灶的HER2阴性乳腺癌患者构成。关键的疗效评估技术是术后病理学评估，使用标准化的残留肿瘤负荷（RCB）评分系统来量化治疗反应。在探索性生物标志物分析中，研究人员运用了免疫组织化学（IHC）法检测肿瘤组织中免疫细胞标志物（如CD8）和PD-L1的表达水平，并使用基于RNA测序（RNA-seq）的基因表达谱分析来评估免疫相关基因特征的动态变化。

研究结果

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  患者与治疗实施
  研究共入组了28名患者，其中20名（71.4%）为HR+/HER2-高增殖型，8名（28.6%）为TNBC。所有患者均完成了计划的T-VEC瘤内注射和atezolizumab静脉输注治疗，之后接受了计划性手术，展现了治疗方案良好的可行性和患者依从性。
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  主要疗效终点
  手术后的病理评估是衡量疗效的金标准。在26名可进行RCB评估的患者中，主要终点结果如下：7名患者（26.9%）达到了RCB-0或RCB-I的深度病理缓解；12名患者（46.2%）为RCB-II（中度缓解）；7名患者（26.9%）为RCB-III（轻微缓解）。这证实了T-VEC联合atezolizumab能在相当比例的患者中诱导显著的肿瘤消退。
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  安全性终点
  治疗相关的副作用（不良事件）大多为1级或2级，主要包括发热、寒战、乏力以及注射部位的局部反应。研究中未报告与治疗相关的严重不良事件或死亡，表明该联合方案在术前应用具有可控的安全性特征。
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  探索性生物标志物分析
  为了理解疗效背后的机制，研究团队对治疗前后的肿瘤样本进行了深入分析。结果发现，治疗后肿瘤间质中肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的密度显著增加，特别是细胞毒性CD8⁺T细胞。同时，肿瘤细胞和免疫细胞上的程序性死亡配体-1（PD-L1）表达水平也明显升高。基因表达分析进一步支持了免疫激活的结论，显示与T细胞活性、干扰素-γ信号等相关的基因特征在治疗后得到增强。这些数据共同表明，联合疗法有效地重塑了肿瘤免疫微环境，使其向有利于免疫攻击的状态转变。

结论与讨论

SOLTI-1503 PROMETEO试验成功地达到了预设的疗效与安全性终点。研究结论表明，对于新辅助化疗后仍有残留病灶的HER2阴性乳腺癌患者，在术前窗口期应用溶瘤病毒T-VEC联合抗PD-L1抗体atezolizumab是一种可行且颇具前景的治疗策略。该方案不仅能在超过四分之一的患者中诱导深度病理缓解，而且安全性可控。

这项研究的重要意义在于其概念上的突破和实践上的探索。首先，它验证了在乳腺癌，特别是HR+亚型中，通过溶瘤病毒局部激活免疫，联合全身性免疫检查点抑制，能够有效攻击化疗后残存的病灶，这为传统上认为免疫原性较弱的乳腺癌类型提供了新的治疗思路。其次，研究采用的“先诱导、再增强”的序贯治疗模式（低剂量T-VEC启动后接高剂量联合用药）具有科学合理性，其诱导的肿瘤免疫微环境变化（如TILs增加、PD-L1上调）为疗效提供了机制上的解释，并可能作为预测疗效的生物标志物。最后，该研究为后续更大规模的随机对照试验奠定了基础，有望最终确立这种联合疗法在乳腺癌新辅助治疗及残留病灶管理中的临床地位，为更多患者带来手术治愈的新希望。