GW201通过调节NMDA受体活性在中间脑动脉阻塞（MCAO）模型中发挥神经保护作用

《British Journal of Pharmacology》：GW201 mediates neuroprotection via allosteric modulation of NMDA receptor activity in the middle cerebral artery occlusion (MCAO) model

NMDA受体介导的神经兴奋性毒性是缺血性脑卒中的核心病理机制，新型化合物GW201通过调节NMDA受体发挥神经保护作用，其机制涉及降低钙超载、调控Ccl3、Stat3等下游基因表达及抑制炎症反应，研究采用体内（MCAO再灌注模型）和体外（缺氧缺糖神经元模型）多模型验证。

　　

摘要

背景与目的

NMDA受体介导的神经兴奋毒性是缺血性中风病理学的重要因素。本研究探讨了新型化合物GW201的神经保护作用及其机制，该化合物靶向NMDA受体。

实验方法

我们使用体内（in vivo）和体外（in vitro）缺血性中风模型评估了GW201的神经保护作用，包括大脑中动脉阻塞/再灌注（MCAOi/r）模型、永久性MCAO模型以及原发性神经元缺氧-葡萄糖剥夺（OGD）模型。药效学研究分析了GW201的剂量-反应关系及其治疗时间窗口。电生理膜钳实验评估了GW201对NMDA受体亚单位的选择性及其在模拟缺血条件下的影响。通过分子对接技术进一步分析了其作用机制。活细胞荧光成像技术用于研究GW201对模拟缺血性中风中细胞内钙水平的影响。此外，通过对GEO数据库的生物信息学分析，发现了16个与钙相关的基因，并在MCAOi/r模型中验证了GW201对这些基因的调控作用。

主要结果

在所有测试的模型中，GW201均表现出显著的神经保护作用。膜钳实验表明，GW201作为NMDA受体GluN2A亚单位的变构调节剂，在高谷氨酸/NMDA+甘氨酸条件下可降低电流幅度，进而降低细胞内钙水平。生物信息学分析显示，GW201显著调控了Ccl3、Stat3、Anxa1、Anxa2、Mgp、S100A8、S100A9和Cacna1a等基因的表达。

结论与意义

这些结果表明，GW201的神经保护作用是通过调节NMDA受体活性、减轻钙过载、影响下游基因表达以及抑制炎症反应来实现的。

图形摘要

利益冲突声明

GW201的知识产权归北京GreatWay Pharmaceutical Technology Co., Ltd.所有。作者声明不存在利益冲突。

数据获取声明

如需获取支持本研究结果的数据，可向通讯作者提出合理请求。