《Clinical and Translational Science》：Prognostic Model–Guided Randomization Improves Efficiency in Early-Phase Trials: Evidence From Surveys and Simulations
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这篇综述探讨了在患者异质性显著、样本量受限的早期肿瘤临床试验中，传统随机化方法常未能有效平衡关键的预后因素，导致统计效能降低和潜在的偏倚。文章提出并评估了一种基于整合多变量预后的ROPRO评分的随机化策略，通过仿真模拟证实，相较于传统ECOG分层随机化，新策略能普遍提升统计效能、降低所需样本量，为支持FDA“最佳剂量计划”（Project Optimus）下的早期试验设计优化提供了概念验证。
1 引言
在肿瘤学领域，患者的预后存在显著的异质性，这源于肿瘤生物学、遗传改变、人口学特征和整体健康状况等多种预后因素的共同影响。在早期肿瘤临床试验中，评估治疗效果常因样本量小且需要平衡各治疗组间关键预后因素而变得复杂。这一问题在概念验证和剂量优化试验中尤为关键，尤其是在美国食品药品监督管理局（FDA）的“最佳剂量计划”（Project Optimus）等监管倡议日益强调的背景下。
随机化是实现治疗组间患者特征平衡的金标准。然而，在样本量有限的早期临床试验中，简单随机化并不总能确保组间良好的平衡。传统上，早期肿瘤试验优先考虑安全性和毒性评估以确定最大耐受剂量，而将疗效信号视为次要终点。在随机化策略方面，简单随机化易于实施，但在小型试验中可能无法充分平衡预后因素；分层随机化更具针对性，但分层因素过多会导致层数呈指数增长，可能造成亚组样本稀疏；适应性随机化虽然能动态调整分配概率，但通常需要交互式应答技术（IRT）系统支持。事后在统计分析中对预后协变量进行调整已被证明可以提高精确度和估计治疗效应的统计效能，但其效果高度依赖于预后协变量的选择，且在监管决策中广泛采用仍存在障碍。
因此，将预后因素直接纳入随机化设计，无论是通过分层还是预先指定的协变量调整，已被证明可以提高统计效能和估计治疗效应的准确性。在本研究中，我们旨在调查肿瘤临床试验中随机化因素的选择，以评估其与既定预后模型的一致性，并评估一种采用复合预后模型作为单一平衡因素的随机化策略，该策略有望提高早期研究的统计效能并减少所需样本量。
2 方法
为解决研究目标，我们首先对肿瘤临床试验进行了一项调查，以识别常用的随机化因素和方法。随后进行了一项模拟研究，以评估基于预后评分的随机化方法，该方法将多个基线因素整合为一个复合风险评分。
2.1 肿瘤试验中分层因素的调查
2.1.1 试验选择
我们对ClinicalTrials.gov上注册的随机对照肿瘤试验进行了横断面分析。使用“癌症”等术语进行高级查询，筛选“研究方案”来识别符合条件的试验。
2.1.2 数据提取与分析
对于每个符合条件的试验，我们提取了关键属性，包括肿瘤类型、研究分期、样本量以及分层因素的数量和类型（如人口学特征、肿瘤分期、生物标志物状态）。使用描述性统计来总结肿瘤试验中随机化因素的频率和分布。
2.2 评估预后模型引导的随机化的模拟
2.2.1 基于ROPRO的模拟框架
为了模拟患者群体，我们使用真实世界预后评分（Real-wOrld PROgnostic score， ROPRO）进行了半合成模拟。ROPRO是一个经验证的预后模型，由27个基线变量构成，来源于涵盖17种癌症类型的122,694名患者。我们选择了ROPRO而非传统指标（如TNM分期系统、IPI、NPI），因为它具有更广泛的适用性和在不同肿瘤人群中的更强预测性能。我们利用ROPRO汇总统计数据生成六个合成队列（队列1-6；每个队列n=5000），通过系统地增加基线变量的标准差，导致ROPRO评分的分布越来越宽，患者异质性越来越大。
2.2.2 结局生成和脱落建模
我们在两种参数基线风险模型下模拟了事件发生时间结局。对于每位患者，生存时间是从韦伯（Weibull）模型的累积风险H函数中抽取的，其形状参数ω允许风险随时间变化（当ω<1时风险递减，当ω>1时风险递增，当ω=1时简化为指数模型）。ROPRO Cox比例风险模型嵌套在韦伯生存模型中。模拟使用了韦伯分布，形状参数分别为0.5（递减风险）、1（恒定风险）和2（递增风险），基线风险λ设为0.005，治疗风险比（HR）范围从0.4到1.0，脱落率设为0.01。事件时间在180天或独立生成的脱落时间（以先发生者为准）处被删失。
2.2.3 ROPRO引导的随机化 vs. ECOG随机化
我们通过将ROPRO引导的随机化与基于ECOG体力状态的传统分层随机化进行比较来评估其性能。对于ECOG随机化，患者根据ECOG体力状态进行分层，然后在每个层内按1:1随机分配。对于ROPRO引导的随机化，计算每位患者的ROPRO评分，并根据队列特定的ROPRO评分分布将其分为五等分，然后在每个等分内按1:1随机分配。
2.2.4 模拟设置与评估标准
模拟条件涵盖：样本量（40至400名患者，符合早期肿瘤试验典型范围）、治疗效果（HR从1.0至0.4）以及患者异质性水平（全部六个队列）。每种组合进行500次重复。模拟使用R 4.4.0版本进行。
2.2.5 结局指标
统计效能定义为在未经调整的Cox比例风险模型下（双侧检验，p<0.20），模拟中达到具有统计学意义（估计HR<1.0）的比例。I类错误定义为在无效假设（HR=1.0）下，模拟中达到p<0.20的比例，代表错误阳性检出。
3 结果
最初从ClinicalTrials.gov筛选出169项试验，其中113项（启动于2008年至2024年间）符合条件，共纳入60,540名患者。
3.1 临床试验中分层因素选择的调查
这113项符合条件的试验代表了广泛的癌症类型和研究设计。在分层实践方面，近一半的试验（n=53, 46.9%）使用了三个分层因素。就样本量而言，大多数试验（n=74, 65.5%）入组了301至1000名参与者。
对于涉及非小细胞肺癌（NSCLC）的55项临床试验，常用的分层因素与ROPRO模型中排名前五的重要预后因素之间存在不一致性。在排名前五的预后因素中，只有ECOG体力状态和吸烟状态在已审阅试验常用的前五个分层因素中得到一致使用。相比之下，白蛋白、氯离子和肿瘤分期等具有既定预后价值的因素并未常规用于分层。有趣的是，组织学类型和性别虽未在ROPRO模型中列为前五名预后因素，但作为相关协变量被纳入模型，且在这些试验中经常作为分层因素出现。
对于25项关注转移性乳腺癌（MBC）的临床试验，与ROPRO模型相比，激素受体状态经常被用作分层因素；然而，白蛋白和ECOG等具有既定预后价值的因素并未得到一致优先考虑。
3.2 评估潜在的样本量减少
在代表性队列3中，ROPRO引导的随机化在大多数评估场景中，跨一系列样本量、患者异质性和治疗效果大小（HR 0.4–1.0），实现了更高的统计效能。在递减风险（形状=0.5）和恒定风险（形状=1.0）模式下，对于中等到较强的治疗效果（HR=0.5, 0.6, 0.7），ROPRO引导的随机化相比ECOG分层随机化始终展现出统计效能优势，效能增益范围在+1到+11个百分点之间，最大的增益出现在中等样本量时。值得注意的是，为了在HR=0.6时达到80%的效能，在恒定风险模型（形状1）下，ROPRO引导的随机化将所需样本量减少了40名患者；在递减风险模型（形状0.5）下减少了20名患者。在较高HR（治疗效果较小）时，两种方法的效能均较低，受限于样本量相对于效应大小的不足。
在I类错误率方面，在未经调整的分析中（α=0.20），与基于ECOG体力状态的随机化相比，ROPRO在几乎所有模拟场景下都表现出2.5%至10%的I类错误降低。
4 讨论
我们的研究表明，将综合预后模型（特别是ROPRO模型）纳入随机化过程可以显著改善肿瘤试验中关键预后因素的平衡。分层随机化通过减少组间基线风险的差异来提高统计效能。然而，效能提升的程度取决于预后评分能解释多大比例的总结局变异性。
我们对真实世界试验的调查显示，白蛋白和氯离子等重要生物学指标尽管已知具有预后意义且在筛选时常规收集，却很少被用作分层因素。相比之下，ROPRO评分作为一种整合了27个协变量的连续测量，为肿瘤试验的风险分层提供了更具代表性的建模方法。在小型试验中，通常只使用一个分层因素（在37.5%的II期研究中观察到），依赖单一变量会带来较高的不平衡风险，并且高度依赖于该因素的预后强度。
这一框架的一个重要意义是，使用预后评分进行分层随机化可能减少样本量。这对于患者入组通常缓慢且成本高昂的早期肿瘤试验尤其有价值。此外，ROPRO引导的随机化通过减少高风险或低风险患者在某一治疗组中不成比例聚集的机会，支持了伦理的试验实施。
在操作上，实施基于预后模型的随机化涉及收集标准的基线变量，计算预后评分，使用从原始ROPRO队列得出的预定义五分位数切点将患者分配到相应的ROPRO评分等分内，并在每个等分内进行随机化。
本研究也存在一些局限性。首先，我们的调查仅包括113项试验，且大多数研究了单克隆抗体，可能限制了结论在更广泛治疗类别中的普适性。其次，虽然ROPRO涵盖了广泛的癌症类型，但将其结论推广到原始17种癌症类型之外的癌症需要谨慎和独立验证。我们的模拟使用了从ROPRO汇总统计数据中抽取的数据，可能无法完全捕捉真实患者群体的异质性。此外，计算复合ROPRO评分需要所有27个输入变量的完整数据。我们的模拟主要关注使用事件发生时间终点的双臂治疗-对照比较。因此，未来的研究应致力于通过社区范围内的验证和采用来验证预后模型，并将此方法扩展到无对照组的多臂剂量优化设计，以及早期肿瘤试验中常用的其他早期疗效终点。
总之，我们的研究结果表明，基于综合预后模型（如ROPRO）的随机化策略可以显著提高试验效率和基线风险的平衡，特别是在样本量受限、患者异质性高且纳入随机化的早期肿瘤试验中。通过将多个预后变量整合到一个连续的评分中，这种方法在提供实践优势的同时，也提高了统计效能。
