《Clinical and Translational Science》：Concomitant Use of DPP-4 Inhibitors May Prevent the Development of Oxaliplatin-Induced Peripheral Neuropathy: A Retrospective Cohort Study
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这篇综述性研究通过一项回顾性队列分析，首次在临床层面提示，已获批的口服降糖药DPP-4抑制剂（如阿格列汀）的伴随使用，或能显著降低奥沙利铂（Oxaliplatin）所致周围神经病变（OIPN）的发生率。研究采用Kaplan–Meier分析、倾向评分匹配和Cox比例风险模型，证实了DPP-4抑制剂是OIPN的独立保护因素（HR=0.690），这为改善接受含奥沙利铂方案化疗患者的生活质量和治疗延续性，提供了一个基于现有药物、潜在可快速转化的预防新策略。
研究背景与目的
奥沙利铂是多种癌症化疗方案，尤其是结直肠癌治疗中的关键药物。然而，其导致的奥沙利铂所致周围神经病变（OIPN）是一个重大的临床问题，主要表现为肢端麻木和神经痛，呈剂量依赖性，且症状可持续数月乃至数年。OIPN不仅严重损害患者生活质量，还常常导致化疗中断，但目前尚无任何药物被临床指南推荐用于预防OIPN。
二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂是一类通过抑制降解肠促胰素（如GLP-1和GIP）来降低血糖的口服降糖药。临床前研究表明，DPP-4抑制剂（如阿格列汀）因其抗氧化、抗炎和神经保护特性，在细胞和动物模型中显示出预防OIPN的潜力。本研究旨在通过一项回顾性队列研究，评估在临床实践中，伴随使用DPP-4抑制剂是否能降低接受含奥沙利铂方案治疗患者的OIPN发生率。
研究方法
本研究回顾性分析了2009年1月1日至2019年12月31日期间，在日本九州大学医院开始接受含奥沙利铂方案治疗的1180名成年患者的医疗记录。患者根据在开始奥沙利铂治疗时是否常规口服DPP-4抑制剂（维格列汀、西格列汀、阿格列汀、利格列汀、沙格列汀或替格列汀）分为两组。研究的主要终点是任何级别的OIPN发生。OIPN的发生和严重程度根据通用不良事件术语标准（CTCAE）进行评估。
为校正两组患者基线特征的差异，研究采用了倾向评分匹配。匹配变量包括性别、年龄、体重指数（BMI）、体表面积（BSA）、肌酐清除率（CCr）、谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、癌症类型、化疗方案以及他汀类药物、质子泵抑制剂、钙通道阻滞剂、镇痛辅助药和阿片类药物的使用情况。匹配采用卡钳值为0.2倍标准差的最邻近1：1匹配法。
统计分析包括：通过Kaplan–Meier曲线（以奥沙利铂累积剂量为横轴）和log-rank检验比较两组OIPN累积发生率；在倾向评分匹配后，使用Cox比例风险模型，纳入性别、年龄、治疗方案（分为CAPOX疗法和其他方案）以及DPP-4抑制剂使用情况作为协变量，分析影响OIPN发生的因素。
研究结果
在倾向评分匹配前，1180名患者中，91名（7.7%）为DPP-4抑制剂组，1089名（92.3%）为非DPP-4抑制剂组。两组在年龄、BMI、BSA、CCr、癌症类型以及他汀类药物、质子泵抑制剂、钙通道阻滞剂的使用率上存在显著差异。尽管如此，Kaplan–Meier分析和log-rank检验显示，DPP-4抑制剂组的OIPN发生率显著低于非使用组（p= 0.0422）。
为了校正基线差异，研究对91名DPP-4抑制剂使用者成功匹配了90名非使用者。匹配后，两组在包括性别、年龄、癌症类型、合并用药等所有14项基线特征上均无统计学差异。在此均衡基础上，分析再次证实DPP-4抑制剂组的OIPN发生率显著更低（p= 0.0389）。
更重要的是，多变量Cox比例风险分析显示，在控制性别、年龄和化疗方案的影响后，使用DPP-4抑制剂是降低OIPN发生风险的独立保护因素，风险比（HR）为0.690（95% CI, 0.490–0.972; p= 0.034）。分析同时确认女性是OIPN发生的风险因素，而年龄和化疗方案（CAPOX vs. 其他）在本研究中未显示与OIPN发生有显著关联。
讨论与机制探索
本研究首次通过临床回顾性数据提示，DPP-4抑制剂的伴随使用可能与较低的OIPN发生率相关。尽管OIPN的确切机制尚未完全阐明，但普遍认为奥沙利铂引起的背根神经节神经元胞体损伤、随之而来的轴突变性和髓鞘丢失是关键环节，而氧化应激和炎症在此过程中扮演重要角色。
临床前研究已发现DPP-4抑制剂阿格列汀能抑制奥沙利铂引起的神经元轴突形态学改变。DPP-4抑制剂已知具有抗氧化、抗炎和神经保护作用，这些特性可能通过减轻坐骨神经和背根神经节中的炎症与氧化应激，从而部分贡献于其对OIPN的抑制效果。此外，DPP-4的底物，如胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和垂体腺苷酸环化酶激活多肽（PACAP），可能也参与了神经保护过程。例如，GLP-1可通过升高环磷酸腺苷（cAMP）和磷酸化cAMP反应元件结合蛋白（CREB）来增加抗氧化因子表达；而PACAP能显著促进背根神经节神经元的类神经突生长。有趣的是，研究指出DPP-4抑制剂未能抑制源于轴突损伤的紫杉醇所致周围神经病变，这间接支持了其作用靶点可能更侧重于预防神经元胞体损伤，而非直接保护轴突。
临床意义与展望
本研究的发现具有重要的潜在临床意义。DPP-4抑制剂作为已广泛使用、安全性记录良好的获批药物，若其预防OIPN的效用能在前瞻性研究中得到证实，将可相对平滑地转化到肿瘤临床实践中，为患者提供一种新的预防策略，从而改善生活质量和治疗结局。
然而，将DPP-4抑制剂应用于非糖尿病患者以预防OIPN时，需格外谨慎。尽管此类药物低血糖风险低、总体安全性高，但在非糖尿病人群中的疗效和安全性证据尚不充分，且需考虑其潜在的多效性作用（包括对肿瘤可能的正面或负面影响）。因此，未来的研究需要在更大规模、多中心的前瞻性临床试验中验证这一发现，并进一步阐明其作用机制。同时，有必要仔细评估在非糖尿病人群中使用的风险获益比，并识别出最可能从中受益的患者亚组。
研究局限性
本研究作为单中心回顾性研究，存在一定局限性。样本量限制了对某些亚组进行深入分析的能力，例如未能将糖尿病本身作为协变量纳入倾向评分模型（尽管所有DPP-4抑制剂使用者均为糖尿病患者，这反而在一定程度上强化了结论）。OIPN的评估部分依赖于病历记录，可能存在主观性，且未明确区分急性和慢性OIPN。此外，回顾性研究难以探究药物作用的具体机制。
结论
综上所述，这项回顾性队列研究表明，伴随使用DPP-4抑制剂可能会降低奥沙利铂所致周围神经病变的发生风险。这一发现为预防这一常见且棘手的化疗不良反应提供了新的思路和潜在工具。然而，在确定其有效性和临床适用性之前，仍需基于更严谨的前瞻性研究和深入的机制探索进行审慎评估。
