《Medical Hypotheses》：Temporal coding instability in tinnitus: The temporal jitter hypothesis
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耳鸣的病理生理学基础尚未完全阐明，现有模型多聚焦于神经活动幅度或结构重组，但无法解释听力正常者耳鸣及电生理异质性。本文提出“时间抖动假说”，强调听觉编码时间精度下降导致神经表征不稳定，进而通过中枢增益机制引发感知异常，为整合电生理与行为学研究提供新视角。
哈利梅·苏梅拉·塞夫梅兹（Halime Sümeyra Sevmez）
土耳其安卡拉哈切特佩大学（Hacettepe University）健康科学学院，听力学系
摘要
尽管经过数十年的研究，耳鸣的病理生理学基础仍未完全阐明。现有的模型主要强调了外周去传入神经作用、中枢神经过度活跃、适应性不良的神经可塑性、异常的神经同步性以及感觉门控功能的缺陷。虽然这些理论能够解释耳鸣的某些特征，但它们无法完全解释一些持续存在的现象，包括电生理学结果的异质性、听力测试结果正常的个体中耳鸣的发生，以及耳鸣与传统神经幅度或潜伏期测量之间的不一致性。在此背景下，提出了“时间抖动假说”（Temporal Jitter Hypothesis）作为补充性概念框架，该假说认为时间听觉编码的准确性是耳鸣病理生理学中一个可能被忽视的维度，尤其是在那些听力阈值正常但时间处理能力受损的个体中。该假说认为，听觉通路中神经脉冲时序的变化增加和相位锁定的减弱可能导致神经表征的时间不稳定，即使在没有明显的听力阈值升高的情况下也是如此。这种不稳定性可能会与中枢神经的增益和预测机制相互作用，从而增加内部产生的听觉信号被感知到的可能性。这一框架并非旨在提供普遍的解释，而是希望通过提供一个受限制且可验证的解释来补充现有的模型，以特定生理背景为基础。
引言
耳鸣被定义为在没有外部声源的情况下感知到声音的现象[1]。早期的耳鸣模型主要将其起源归因于外周听觉损伤，尤其是耳蜗损伤和传入神经输入减少。后来，贾斯特雷博夫（Jastreboff）的神经生理学模型将耳鸣视为听觉通路与边缘系统自主网络相互作用产生的感知现象，从而解释了其情绪显著性和注意力捕获的特点[2]。
在此基础上，适应性不良的神经可塑性模型提出，外周输入减少会触发中枢听觉通路的代偿性重组和兴奋性增加，最终导致耳鸣的感知[3]。其他有影响力的理论强调了耳蜗核和听觉皮层中自发放电率的增加[4]、听觉网络中伽马频率范围内的神经同步性增强[5]，以及丘脑-皮层回路中的异常振荡动态[6]。关注感觉门控和显著性网络的补充模型认为，耳鸣反映了内部产生的听觉信号无法被有效抑制，这些信号通过注意力和边缘系统机制变得持续显著[7]、[8]。最近，贝叶斯和预测编码方法将耳鸣重新定义为不可靠或不精确的感觉输入的感知结果，在感觉精度降低的情况下，内部产生的听觉预测会占据感知优势[9]、[10]。
尽管这些模型在概念上有所不同，但它们都强调了神经活动幅度、增益或空间分布的变化，而相对较少关注听觉信息编码和传输的时间准确性。因此，一些可靠的临床和实验观察结果仍然无法得到充分解释，包括听力阈值正常的个体中耳鸣的频繁发生、电生理学结果的显著异质性（尤其是在皮下水平），以及尽管外周听觉特征相似，个体间耳鸣易感性的显著差异。因此，耳鸣研究中的一个持续挑战是缺乏能够同时解释耳鸣存在及其异质性的可靠客观生物标志物。
在各项研究中，常用的测量方法包括听觉脑干反应（ABR）的幅度和潜伏期、频率跟随反应（FFR）、包络跟随反应（EFR）以及时间精细结构（TFS）敏感性的行为指标，即使在匹配良好的耳鸣患者和对照组之间，也常常得出矛盾的结果。重要的是，最近的综合性综述表明，这种变异性不仅仅是方法学上的误差，可能反映了主要依赖幅度或潜伏期指标的生物标志物方法的根本局限性，因为这些指标对某些形式的神经功能障碍不敏感[11]、[12]。值得注意的是，这些电生理和行为测量结果共同指向一个基本的生理要求：听觉通路中精确的刺激锁定和时间编码的相位一致性[13]、[14]、[15]。ABR波形、FFR周期性、EFR调制跟踪和TFS敏感性都严重依赖于听觉神经和脑干群体中的毫秒级时间准确性，可靠的相位锁定能够实现有效的神经信号总和和信息传递[16]、[17]、[18]。这种一致性表明，功能上有意义的听觉表征不仅依赖于反应幅度，还依赖于神经活动在时间上的可靠性[16]、[17]、[18]、[19]。因此，耳鸣相关的异常可能不是由于神经活动水平的统一增加或减少，而是由于时间精度的下降和刺激锁定神经编码的可靠性降低，即使听觉可听性和总体反应幅度保持正常，这种变化也会影响听觉表征[20]、[21]。综上所述，时间编码的不稳定性可能有助于解释电生理和行为研究结果中的异质性，在至少一部分个体中，耳鸣可能与时间编码准确性的降低有关，而不仅仅是由于神经活动的普遍过度活跃或固定的结构重组[9]、[10]。
假设片段
假设
“时间抖动假说”提出了一个概念框架，认为时间听觉编码的不稳定性是导致耳鸣异质性的潜在因素。该假说旨在补充而非取代现有的外周和中枢理论，强调时间编码的准确性作为一个统一的解释维度
时间抖动假说的概念基础
在这里，刺激锁定时间编码的不稳定性被概念化为听觉功能障碍的一个统一维度。在这个框架中，时间编码的不稳定性是主要的解释框架，而相关术语（如时间抖动、相位锁定减弱、刺激锁定时间可靠性和时间不同步）被用作这一更广泛现象的生理学基础描述符。
假设的机制：耳鸣中的时间编码不稳定性
耳鸣不是由单一的、明确定义的因果链引起的，而是由多个相互作用的过程共同导致刺激锁定时间编码的可靠性下降的结果。在早期阶段，诸如轻微的耳蜗突触病变、高频听力损失或传出神经调节的变化等因素都可能引入传入听觉信号中的变异性，即使是在那些听力阈值正常的个体中也是如此
一致的电生理和行为证据
“时间抖动假说”的一个关键优势在于它能够整合来自依赖精确时间编码的电生理和行为研究的结果。听觉脑干反应（ABR）、频率跟随反应（FFR）、包络跟随反应（EFR）以及时间精细结构（TFS）敏感性的行为测量分别捕捉了刺激锁定时序和相位锁定神经活动的不同但互补的方面
假设检验
为了将“时间抖动假说”从一个概念框架转化为可验证的理论，需要明确哪些观察结果能够支持或挑战其中心观点。该框架不依赖于单一的诊断指标，而是强调依赖于刺激锁定时间准确性的电生理和行为领域中的共性模式。
意义
下面概述的意义分为研究和临床两个领域，以阐明所提出的时间编码框架的实证和转化相关性。
结论
“时间抖动假说”通过强调时间编码的准确性这一潜在的关键但未被充分认识的听觉功能维度，重新定义了耳鸣。通过将解释重点从神经活动幅度的统一变化或静态结构重组转移到时间精度和刺激锁定神经的可靠性上，该框架突出了时间精度和刺激锁定神经可靠性在塑造耳鸣相关感知体验中的作用。这一假设并不旨在
伦理声明
本文不涉及涉及人类参与者或动物的原创研究，因此不需要伦理批准和知情同意。
作者贡献声明
哈利梅·苏梅拉·塞夫梅兹（Halime Sümeyra Sevmez）：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原稿，项目管理，研究设计，概念化。
利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益冲突或个人关系可能影响本文所述的工作。
