《Neuroimaging Clinics of North America》：MRI-based Radiomics and volumetrics for predicting the onset of Alzheimer’s Disease with explainable machine learning
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本文提出一种融合MRI影像组学（Radiomics）特征与可解释人工智能（XAI）的时间-事件分析模型，旨在解决阿尔茨海默病（AD）早期、高精度且可解释的预测难题。研究者利用阿尔茨海默病神经影像学倡议（ADNI）、澳大利亚成像生物标志物与生活方式旗舰老龄研究（AIBL）和开放获取影像研究系列（OASIS）队列，训练并验证了基于认知测试、社会人口统计学及MRI特征（包括体积和纹理）的生存模型。结果显示，影像组学特征能提升长期预测性能，并通过SHAP分析与高阶解释，揭示了特定脑区纹理与形状特征（如左内嗅皮层复杂纹理、右杏仁核不规则形状）与AD风险的关键关联。该研究为AD的早期无创检测提供了新的、可解释的生物标志物和方法学框架。
在全球人口老龄化趋势加剧的背景下，阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease， AD）作为最常见的神经退行性疾病和痴呆病因，给患者家庭与社会带来了沉重的负担。传统的诊断方法往往依赖于临床症状和晚期脑萎缩的影像学证据，此时大脑损伤已难以逆转。近年来，虽然靶向β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块的抗体疗法（如Lecanemab和Donanemab）已获批准，但其疗效依赖于对疾病极早期阶段的干预。因此，如何在出现显著临床症状和脑萎缩之前，实现AD发病风险的精准、早期预测，成为了神经科学和医学影像领域亟待攻克的核心难题。
结构磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging， MRI）因其无创、普及性高而成为AD研究的重要工具。然而，现有的基于MRI的机器学习（Machine Learning， ML）模型大多聚焦于晚期出现的宏观脑萎缩模式（如脑体积、皮层厚度变化），这些改变发生在疾病进程相对较晚的阶段。虽然端到端的深度学习模型能够利用MRI信号强度分析纹理，但其可解释性（Explainability）组件通常只关注“注意力区域”，而忽略了其背后的纹理模式。此外，许多研究仅预测受试者检查时的疾病状态，这对于已出现脑损伤的个体临床意义有限；预测谁将在未来何时发病（时间-事件分析）更具价值。同时，模型的“黑箱”特性使得其生物学合理性难以验证，阻碍了临床转化。
针对上述挑战，由Louise Bloch、Katarzyna Borys、Felix Nensa和Christoph M. Friedrich组成的研究团队开展了一项创新性研究。他们提出并验证了一种结合MRI影像组学（Radiomics）特征与可解释人工智能（eXplainable Artificial Intelligence， XAI）的时间-事件分析框架，旨在对认知正常（Cognitive Normal， CN）和轻度认知障碍（Mild Cognitive Impairment， MCI）个体未来罹患AD的风险进行早期、可解释的预测。这项研究的结果已正式发表于《Neuroimaging Clinics of North America》。
为开展此项研究，研究人员首先建立了多中心数据集。所有模型主要在阿尔茨海默病神经影像学倡议（Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative， ADNI）数据集（1,622名基线诊断为CN或MCI的受试者）上进行训练和内部验证。为了评估模型的普适性和可重复性，研究团队还引入了两个独立的外部验证队列：澳大利亚成像生物标志物与生活方式旗舰老龄研究（Australian Imaging Biomarkers and Lifestyle flagship study of Ageing， AIBL， 322名受试者）和开放获取影像研究系列第三版（Open Access Series of Imaging Studies version 3， OASIS-3， 445名受试者）。技术方法的核心流程包括：使用FastSurfer深度学习管道对T1加权MRI图像进行分割，提取95个脑区的体积特征和影像组学特征（共计10,165个特征，涵盖形状、一阶统计量和纹理矩阵等）。同时，收集了社会人口统计学、认知测试（如MMSE、CDR）和遗传（APOEε4状态）等基线特征。研究采用了两步特征选择法去除冗余特征，并使用贝叶斯优化进行超参数调优。最终，训练了多种时间-事件模型（如随机生存森林、梯度提升机等）来预测从基线到AD发病的时间。模型的可解释性通过SHapley Additive exPlanations（SHAP）方法实现，用于量化每个特征对个体预测风险的影响，并将识别出的关键脑区与基于体素的形态测量学（Voxel-Based Morphometry， VBM）分析结果进行对比，以验证其生物学合理性。
研究结果
1. 影像组学特征提升长期预测性能
在为期八年的预测中，结合了基线特征（社会人口统计学、认知测试、遗传、MRI体积）和影像组学特征的模型，其Brier分数平均优于仅使用基线特征的对比模型，提升幅度在0.11%到3.02%个百分点之间。这表明，从MRI中提取的复杂纹理和形状信息，能为AD的长期风险预测提供额外的、有价值的信息。
2. 模型在外部验证中表现出中度到高度的可重复性
尽管ADNI、AIBL和OASIS三个数据集在受试者人口统计学、随访时间和MRI场强上存在差异，但训练好的模型在AIBL和OASIS外部验证集上仍然表现出了中度到高度的预测性能可重复性。这证明了所提出方法的稳健性和跨队列的泛化能力。
3. 通过可解释性分析揭示与AD风险相关的关键影像组学特征
利用SHAP进行特征重要性分析，并结合影像组学特征的高阶解释，研究发现了多个与预测AD风险分数密切相关的复杂影像组学模式。这些模式可能反映了早期微观病理改变（如神经原纤维缠结或Aβ斑块的聚集）在MRI纹理上留下的痕迹。具体的关键发现包括：
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左内嗅皮层（left entorhinal cortex）的复杂纹理：该区域纹理越复杂，可能与更高的AD风险相关。
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右杏仁核（right amygdala）的不规则形状：杏仁核形状的不规则性被识别为风险因素。
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左中颞回（left middle temporal gyrus）的细粒度纹理：更精细的纹理模式也可能与疾病进程相关联。
4. 模型识别的重要脑区与VBM分析结果具有合理一致性
为了验证模型的生物学合理性，研究人员将SHAP分析得出的最具影响力的脑区与作为“金标准”的VBM分析结果进行了比较。VBM是一种用于检测脑组织体积差异的统计技术。研究发现，本研究所构建的模型所关注的相关脑区（如内嗅皮层、杏仁核、中颞回等）与VBM分析中识别的、在AD中已知会发生萎缩的脑区存在合理的一致性。这增强了模型预测结果的可信度，表明模型并非学习无关的噪声，而是捕捉到了与AD病理生理学相关的真实大脑变化模式。
结论与意义
本研究成功地开发并验证了一套利用MRI影像组学特征进行AD早期发病风险预测的可解释机器学习框架。该工作主要的贡献与重要意义体现在以下几个方面：
首先，方法学创新：本研究创造性地将影像组学、时间-事件分析和可解释人工智能三者结合，克服了传统方法在预测时效性、早期生物标志物探索和模型可解释性方面的局限。使用时间-事件模型能够处理右删失数据，并对未来特定时间点的发病风险进行量化，更具临床实用性。
其次，发现新的潜在生物标志物：研究结果表明，超越传统脑体积的MRI影像组学特征（纹理和形状）能够提供额外的预测价值，特别是在长期预测中。通过XAI手段解析出的特定脑区纹理模式（如内嗅皮层的复杂纹理），为AD的早期检测提供了新的、无创的影像学生物标志物候选，这些特征可能对应着临床MRI分辨率无法直接显示、但更早出现的微观病理累积。
再者，推动可信任AI在医疗中的应用：通过SHAP和高阶解释，研究者“打开”了机器学习模型的黑箱，使临床医生和研究人员能够理解模型做出决策的依据。将模型关注区域与已知的AD病理脑区（通过VBM验证）进行关联，极大地增强了模型的透明度和生物学合理性，这是AI模型迈向临床可信、可用、可接受的关键一步。
最后，强调研究的稳健性与泛化性：研究不仅进行了内部验证，还严格地在两个独立的外部数据集上进行了测试，证明了模型在不同人群和扫描协议下的可重复性，这为其未来的实际应用和转化奠定了坚实的基础。
总而言之，这项研究为阿尔茨海默病的早期预警提供了一条充满前景的新途径。它表明，通过先进的机器学习技术深度挖掘常规MRI扫描中蕴含的丰富信息，并辅以严谨的可解释性分析，我们有可能在症状出现多年前就识别出高危个体，从而为早期干预和疾病修饰治疗赢得宝贵的时间窗口。
