淀粉样蛋白-β相互作用因子在快速进展型阿尔茨海默病中的治疗潜力——一项基于计算机模拟的研究

《Molecular Informatics》：Therapeutic Potential of Amyloid-β Interactors in Rapidly Progressive Alzheimer's Disease—An In Silico Study

快速进展型阿尔茨海默病（rpAD）治疗研究利用整合计算分析发现β淀粉样蛋白42与线粒体能量代谢、氧化应激及细胞骨架稳定相关，通过虚拟筛选获得6个候选药物并验证其血脑屏障穿透性和药效性。

　　

图形摘要

快速进展型阿尔茨海默病（rpAD）是一种临床进展迅速的阿尔茨海默病类型，患者的认知能力下降速度快，生存期非常短。由于缺乏明确的临床标志物和临床前模型，针对这种类型的药物发现极具挑战性。本研究利用计算机模拟技术（in silico）克服了这些障碍，并基于该类型中β-淀粉样蛋白（amyloid-β）的差异性相互作用，发现了可能用于治疗rpAD的新药物。

摘要

快速进展型阿尔茨海默病（rpAD）是一种罕见但病情严重的阿尔茨海默病类型，其特点是认知能力下降迅速，治疗选择有限。传统的抗β-淀粉样蛋白干预措施效果不佳，主要原因是靶点特异性低、具有神经毒性以及疗效不足，这凸显了开发新型治疗策略的必要性。本研究通过整合计算方法分析了β-淀粉样蛋白（Aβ₄₂）的蛋白质相互作用网络，以识别与rpAD相关的分子靶点。功能富集分析、蛋白质-蛋白质相互作用网络分析和社区聚类显示，rpAD特异性的Aβ₄₂相互作用蛋白主要参与线粒体能量代谢、氧化还原调节和细胞骨架稳定性等对神经元存活和突触功能至关重要的过程。分子对接实验发现，富马酸水解酶（fumarate hydratase）、羰基还原酶1（carbonyl reductase 1）和F-肌动蛋白帽蛋白（F-actin capping protein）是与Aβ₄₂具有高亲和力的相互作用蛋白，这些蛋白与能量衰竭、氧化应激和突触功能障碍有关。通过对治疗药物库进行虚拟筛选，发现了几种具有强结合亲和力的化合物，其中喹诺酮醇（quinestrol）、苯甲酸雌二醇（estradiol benzoate）、炔诺酮（norethindrone）、他莫昔芬（tamibarotene）、屈螺酮（drospirenone）和酮丹西林（ketanserin）被确定为潜在候选药物。药代动力学分析（包括ADMET建模）证实了这些化合物能够穿过血脑屏障并具有药物活性，表明它们可能作为中枢神经系统的治疗药物。综上所述，本研究揭示了rpAD的关键分子靶点，并提出了具有多重神经保护作用的多药化合物作为潜在治疗药物。通过计算机模拟分析，本研究为rpAD的靶点发现和药物优先排序提供了合理的框架，为未来的实验验证和转化研究奠定了基础。

利益冲突

作者声明不存在利益冲突。

数据可用性声明

与本研究相关的所有数据均可向通讯作者索取。