《PHARMACIA》：Biopharmaceutical and pharmacokinetic characterization of sodium alendronate-loaded self-double-emulsifying drug delivery systems (SDEDDS)
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研究人员针对阿仑膦酸钠（NaALD，一种BCS III类药物）口服生物利用度极低（~0.7%）的临床挑战，开展了基于自双层乳化药物递送系统（SDEDDS）的递送策略研究。研究结果表明，富含磷脂酰胆碱（PC）的PLG 1.1 SDEDDS可在胃肠道中形成微/纳米乳滴，in vitro药物渗透率高达88%，并显著提升了in vivo大鼠模型的生物利用度，尿中累积排泄量较参比制剂提升1.8倍。该研究为克服难吸收药物渗透屏障提供了有前景的递送方案。
在对抗骨质疏松和佩吉特病的漫长战线上，阿仑膦酸钠（Sodium alendronate， NaALD）作为一线治疗药物，其战果却被一道“吸收壁垒”所严重制约。这种被归类为生物药剂学分类系统（Biopharmaceutics Classification System， BCS）III类的药物，意味着它在水中溶解度高，但想通过肠道上皮细胞（Gastrointestinal epithelium）这道“城墙”却异常困难。其高极性（High polarity）和在肠道pH下的负电荷，让它无法通过简单的扩散进入体内；同时，它又缺少特异的转运通道，导致旁路吸收也无能为力。更麻烦的是，它还对食物和消化液中的钙（Ca2+）、镁（Mg2+）等离子有很高的亲和力，极易形成无法吸收的复合物，使得原本就低得可怜的口服生物利用度（Oral bioavailability）仅有约0.7%。患者需要空腹服用并严格保持直立姿势半小时以上，但吸收依然极不稳定，严重影响了治疗效果和用药依从性。
为了攻破这道壁垒，科学家们一度寄希望于化学渗透促进剂（Chemical permeation enhancers），如脂肪酸、胆盐等，它们能短暂地破坏肠道膜的完整性以增加药物流量。然而，这种非特异性的作用机制往往伴随着潜在的局部毒性、黏膜刺激和屏障功能损伤等风险，让临床应用如履薄冰。因此，开发更为精巧、可控且生物相容性好的药物递送系统，成为了制药科学领域亟待攻克的关键课题。
自双层乳化药物递送系统（Self-double-emulsifying drug delivery systems， SDEDDS）作为一种先进的脂质技术平台，为递送像NaALD这样的亲水性分子提供了新思路。这种浓缩型制剂在胃肠道温和搅动的含水环境中，能自发形成水包油包水（Water-in-oil-in-water， W/O/W）的双重乳液结构。其精巧之处在于，能将亲水性药物“包裹”在最内部的水相中，使其免受胃肠道复杂环境的侵扰；而其脂质和表面活性剂成分，本身就可以作为温和有效的内在渗透促进剂，协助药物跨越肠道屏障。此外，自乳化过程直接将药物以预溶解的精细分散态呈现，跳过了传统固体制剂在吸收前必须经历的溶出步骤，从而可能加速吸收过程。
本研究正是基于此背景，对两种已优化的SDEDDS制剂（代号为Smix1 3.0和PLG 1.1）进行了一次从in vitro到in vivo的全面“大阅兵”。研究人员系统地表征了其关键物理属性，考察了它们在模拟胃液和肠液中的乳化行为，利用透析膜和仿生膜评估了药物的渗透特性，最终通过大鼠模型，验证了其提升口服生物利用度的实际效果。这项研究发表在《PHARMACIA》期刊上，为NaALD的口服递送难题提供了一份详尽的答卷。
为了开展此项研究，作者团队主要采用了以下几项关键技术方法：首先，按照优化配方制备了两种SDEDDS（Smix1 3.0和PLG 1.1），并灌装于明胶胶囊中进行质控（如质量均匀度和剂量单元均匀度）；其次，在禁食状态模拟胃液（Fasting-state simulated gastric fluid， FaSSGF）和肠液（FaSSIF）中评估了制剂的自乳化时间和形成的乳滴粒径分布（使用动态光散射技术）；接着，利用垂直式Franz扩散池，分别以标准纤维素膜和仿生PermeaPad?膜为屏障，进行了in vitro渗透研究，并采用动力学模型拟合释放曲线；最后，在雄性Wistar大鼠（动物来源于大学自繁群体）体内进行了口服生物利用度研究，通过收集48小时尿液，采用高效液相色谱-荧光检测（HPLC–FD）法检测其中未代谢的NaALD原型药含量，以此评估相对生物利用度。
结果与讨论
技术表征
研究表明，两种SDEDDS制剂均符合欧洲药典对质量均匀度和剂量单元均匀度的要求。灌装胶囊的平均质量分别为0.476克（Smix1 3.0）和0.447克（PLG 1.1）。药物含量测定值均落在理论值的85–115%范围内，证实了制剂中药物分布的均匀性和一致性，为后续in vivo性能的稳定再现奠定了基础。
自乳化与液滴尺寸分析
在模拟胃液（FaSSGF， pH 1.6）和模拟肠液（FaSSIF， pH 6.5）中，两种制剂均成功自乳化，且乳化时间与禁食状态下药物在胃中的平均转运时间一致。粒径分析显示，制剂在两种介质中均能形成以微乳滴（小于20纳米）为主的分散体系。值得注意的是，PLG 1.1制剂（含磷脂酰胆碱）在FaSSIF中形成的分散体系，有效排除了模拟肠液中固有的大尺寸胆汁盐-卵磷脂聚集体（约5000纳米）；而Smix1 3.0（不含磷脂酰胆碱）的分散体系中则仍保留有这些大聚集体。这表明PLG 1.1中的磷脂酰胆碱能与肠道中的胆汁盐产生协同作用，形成更均一、精细的乳剂结构，这可能与其后续更优的渗透性能直接相关。作者预测，这两种模型系统在体内将首先自乳化成微乳剂，随后可能不同程度地转变为纳米乳剂。
In vitro渗透研究
在利用PermeaPad?仿生膜的渗透实验中，结果展现出SDEDDS相对于参比制剂的显著优势。单纯的NaALD溶液在7小时内仅有约6%的药物透过膜屏障，这与其低渗透性相符。而SDEDDS制剂虽存在一个药物从双乳结构层中扩散出的滞后时间，但PLG 1.1表现尤为突出，在5小时内就达到了近88%的渗透率，远快于Smix1 3.0。动力学模型拟合结果表明，SDEDDS的药物释放行为最符合Korsmeyer–Peppas模型，其释放指数（n）提示了扩散与基质溶蚀结合的机制。PLG 1.1的卓越表现归因于其中的磷脂酰胆碱，它可作为温和有效的渗透促进剂，通过整合到生物膜中并增加其流动性来促进药物的吸收。
In vivo尿液排泄研究
In vivo大鼠模型的研究结果与in vitro发现直接呼应。在口服给药后48小时内，通过尿液累积排泄量评估相对生物利用度。结果显示，给予PLG 1.1 SDEDDS的实验组，其NaALD的尿排泄总量显著高于给予单纯水溶液参比制剂的对照组，提升幅度达1.8倍。统计分析（单因素方差分析及事后检验）证实了这种差异的显著性。与之形成对比的是，给予Smix1 3.0制剂的组别，其尿排泄量与对照组相比并无统计学上的显著提升。这清晰地表明，PLG 1.1在体外观察到的增强渗透效应，成功地转化为了体内口服生物利用度的实质性改善。
结论与展望
本研究通过系统性的评估得出结论：基于磷脂酰胆碱的自双层乳化药物递送系统（PLG 1.1 SDEDDS）是提升阿仑膦酸钠口服生物利用度的一项极具前景的策略。该制剂在展现良好理化性质的同时，通过仿生in vitro模型和in vivo大鼠实验，被证实能显著增强药物的肠道渗透与吸收。其中，磷脂酰胆碱的加入起到了关键的“钥匙”作用，它促进了制剂与肠道环境的良性互动以及药物跨膜转运。这项研究为克服BCS III类药物普遍面临的“高溶解、低渗透”困境提供了切实可行的递送思路。未来的研究可围绕该制剂的长期稳定性、全面的毒理学评估以及进一步的临床前和临床研究展开，以期将这一策略最终转化为能够改善患者依从性和治疗效果的临床应用方案。
