靶向前列腺特异性膜抗原的新型非天然氨基酸连接体放射性示踪剂的首次人体评估：一项比较性研究

《Pharmacological Research》：First-in-Human Evaluation of Four Novel PSMA-Targeted PET Radiotracers with Non-canonical Amino Acid Linkage: A Comparative Study

本研究针对现有PSMA靶向放射性示踪剂在唾液腺和肾脏等器官中非特异性摄取高的临床挑战，探讨了引入非天然氨基酸连接体以优化药代动力学的策略。研究人员通过首次人体头对头比较研究，评估了四种新型PSMA示踪剂（[68Ga]Ga-PSMA-HK4、-HK7、-Y55、-Y81）的药代动力学和诊断性能。结果表明，这些新型示踪剂能有效降低非靶器官摄取，同时保持甚至增强肿瘤摄取，揭示了连接体微小结构修饰对体内分布行为的深刻影响，为设计更安全、高效的PSMA靶向放射性药物提供了关键临床依据。

　　

前列腺癌（Prostate Cancer, PCa）是全球男性中最常见的恶性肿瘤之一，其精准诊疗一直是临床研究的重点。近年来，前列腺特异性膜抗原（Prostate-Specific Membrane Antigen, PSMA）靶向放射性药物的出现，革命性地改变了前列腺癌的成像（如PET/CT）和治疗（如放射性配体疗法）格局。这些药物像“智能导弹”一样，能够精准定位并聚集在过度表达PSMA的癌细胞上。然而，现有成熟的PSMA靶向药物，如[⁶⁸Ga]Ga-PSMA-11和[⁶⁸Ga]Ga-PSMA-617，在带来巨大希望的同时，也存在一个“甜蜜的烦恼”：它们在唾液腺和肾脏等正常组织中也会产生显著的生理性摄取。唾液腺的高摄取会导致放射性治疗中严重的口干症，严重影响患者生活质量；而肾脏的摄取则可能引发潜在的辐射性肾损伤风险。因此，如何设计出既能精准打击肿瘤，又能避免“误伤”正常组织的“第二代”PSMA靶向药物，成为领域内的核心挑战。

在这一背景下，连接体（linker）——连接靶向分子与放射性核素螯合剂的关键桥梁——的工程化改造被视为优化药物性能的利器。中国医学科学院北京协和医学院药物研究所的研究团队独辟蹊径，将目光投向了非天然氨基酸（non-canonical amino acid）这一工具箱。他们设想，通过在连接体中引入β³-氨基酸或具有手性中心的β-支链芳香族α-氨基酸等特殊结构，或许能够像微调钥匙的形状一样，改变药物分子与靶点及非靶器官相互作用的“亲和力”，从而降低“脱靶”风险。

为了验证这一构想，研究团队精心设计并合成了四种新型PSMA靶向放射性示踪剂：[⁶⁸Ga]Ga-PSMA-HK4、-HK7、-Y55和-Y81。他们开展了一项开创性的首次人体头对头比较研究，在八名前列腺癌患者中，系统地评估了这些新示踪剂与[⁶⁸Ga]Ga-PSMA-617或[⁶⁸Ga]Ga-PSMA-11在药代动力学、安全性和诊断性能上的差异。这项研究的意义在于，它首次在人体层面直接比较了不同非天然氨基酸连接体修饰对PSMA药物行为的影响，为“结构-活性关系”研究提供了宝贵的临床数据，并有望筛选出更具临床应用潜力的候选药物。相关研究成果发表在《Pharmacological Research》期刊上。

本研究采用的主要关键技术方法包括：1）放射性示踪剂合成：按照已报道的流程，使用⁶⁸GaCl₃与PSMA前体进行标记反应；2）临床PET/CT成像：在八名前列腺癌患者中进行头对头PET/CT扫描，比较新型示踪剂与参考示踪剂在体内的分布；3）药代动力学与生物分布量化分析：使用SUVmax等标准化摄取值对肿瘤及主要器官（如唾液腺、肾脏、心脏等）的示踪剂摄取进行量化；4）临床前验证：使用RM1-PSMA荷瘤小鼠模型进行微PET/CT成像，评估新型示踪剂在动物体内的初步药效学特征。所有患者均来自天津肿瘤医院空港医院核医学科，动物实验获得伦理委员会批准。

研究结果通过多维度对比，揭示了四种新型示踪剂的独特性能：

3.1. 放射合成与微PET/CT评估

临床前小鼠模型成像结果显示，与[⁶⁸Ga]Ga-PSMA-617相比，所有四种新型示踪剂的肾脏摄取均显著降低。在肿瘤摄取方面，[⁶⁸Ga]Ga-PSMA-HK4、-HK7和-Y55在注射后1小时显示出更高的肿瘤-肌肉摄取比，而-Y81则相当。值得注意的是，-HK7、-Y55和-Y81显示出更高的心脏摄取，提示可能存在更长的血液滞留时间。这些结果初步证实了非天然氨基酸连接体修饰能够改变药代动力学特性。

3.4. [⁶⁸Ga]Ga-PSMA-HK4与[⁶⁸Ga]Ga-PSMA-617的头对头比较

在患者1中的直接比较显示，[⁶⁸Ga]Ga-PSMA-HK4的肿瘤摄取数值上略高于[⁶⁸Ga]Ga-PSMA-617，但无统计学显著性。最关键的是，-HK4在唾液腺的摄取显著低于-617（SUVmax: 10.7 vs. 14.8），展现出其在降低唾液腺毒性风险方面的潜力。

3.5. [⁶⁸Ga]Ga-PSMA-HK7与[⁶⁸Ga]Ga-PSMA-617或[⁶⁸Ga]Ga-PSMA-11的头对头比较

在患者2中，-HK7的肿瘤摄取低于-617（SUVmax: 5.7 vs. 8.4），但其在唾液腺和肾脏的摄取大幅降低。与[⁶⁸Ga]Ga-PSMA-11在患者3-5中的比较也显示出类似的降低非靶器官摄取的趋势，尽管肿瘤摄取也较低。研究推测，-HK7结构改变可能增强了与血清白蛋白的结合，导致循环滞留延长，影响了早期成像的肿瘤对比度。

3.6. [⁶⁸Ga]Ga-PSMA-Y55与[⁶⁸Ga]Ga-PSMA-617的头对头比较

在患者6中，-Y55在原发性肿瘤的摄取高于-617（SUVmax: 6.2 vs. 4.6），同时肾脏（5.6 vs. 15.4）和唾液腺（3.1 vs. 15.6）摄取均显著降低，表现出了优异的靶向性和安全性。然而在患者7中，其肿瘤摄取却低于-617，显示出个体间差异。

3.7. [⁶⁸Ga]Ga-PSMA-Y81与[⁶⁸Ga]Ga-PSMA-617的头对头比较

在患者8中，-Y81的肿瘤摄取显著低于-617，但其肾脏和唾液腺的摄取也大幅降低。该结果表明，连接体结构改变（引入手性甲基并用联苯基取代萘基）虽然有效减少了非靶器官摄取，但可能因过度增加亲脂性和血清蛋白结合，反而阻碍了其向肿瘤的递送。

3.8. 比较药代动力学研究

综合来看，β³-氨基酸连接体和手性碳原子的引入显著降低了唾液腺摄取（如-HK4, -HK7, -Y55, -Y81），而手性碳原子的引入则加速了肾脏对放射性信号的清除（如-HK7, -Y55, -Y81）。-HK7和-Y81显示出更长的血液池滞留，提示其药代动力学模式可能与增强的血清白蛋白结合有关。

结论与讨论部分总结了本研究的重要发现和深远意义。研究发现，将非天然氨基酸连接体整合到PSMA靶向放射性示踪剂中，可以从根本上优化其药代动力学和药效学特征。具体而言，β³-氨基酸连接体修饰能有效降低唾液腺摄取，而手性构型和空间构象的精确调控则显著影响肾脏清除率和系统循环行为。在评估的候选药物中，[⁶⁸Ga]Ga-PSMA-HK4（以及其治疗核素标记的[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-HK4）展现出了最有利的诊疗一体化（theranostic）潜力，它在保持强劲肿瘤摄取的同时，显著降低了唾液腺的滞留，预示着更佳的治疗窗口和安全性。研究也揭示了一个关键平衡点：连接体诱导的亲脂性需要精细优化，过强的血浆蛋白结合可能导致示踪剂被“困”在血管内，反而不利于肿瘤靶向。此外，本研究凸显了临床前模型与人体研究之间存在显著差异，强调了早期临床评估对于准确预测药物行为和指导合理设计的必要性。这项首次人体研究为设计兼具高效与低毒的下一代PSMA靶向放射性药物提供了宝贵的理性设计框架和关键的临床转化见解。