《Phytomedicine》：Xbp1-driven lipid metabolism promotes immunosuppression in lung cancer: Jianpi Chutan Jiedu formula reshapes metabolic-immune crosstalk
编辑推荐：
本研究探讨健脾除湿方（JCJ）治疗肺癌的机制，发现JCJ通过抑制IRE1α/XBP1通路调节脂代谢，逆转免疫抑制微环境，增强树突状细胞和T细胞抗肿瘤免疫，为中药辅助治疗肺癌提供实验依据。
作者：周爱玲、张新英、沈云梅、岳小蕾、杨倩、王淑梅
重庆医科大学中医学院中医防治代谢性疾病重点实验室，中国重庆400016
摘要
背景
肺癌（LC）是癌症相关死亡的主要原因。健脾祛痰解毒方（JCJ）是一种在临床实践中改进的方剂；其在治疗肺癌中的作用机制尚不清楚。
目的
研究JCJ的抗肿瘤效果，并探讨其在肺癌中的基本作用机制。
方法
通过生物信息学分析和组织微阵列技术鉴定X-box结合蛋白1（XBP1）的蛋白质表达。利用慢病毒感染建立了稳定过表达Xbp1基因的LLC、H1975和A549细胞系。通过脂质组学分析和脂质含量测定来研究Xbp1对肺癌细胞和脂质代谢的影响。通过共培养实验研究了过表达Xbp1的LLC细胞对DC2.4细胞的影响。评估了JCJ的体内治疗效果及其化学成分。利用流式细胞术、多重免疫组化和多因素检测方法评估了JCJ对过表达Xbp1的LLC细胞的抗肿瘤效果及其作用机制。
结果
在肺癌细胞中XBP1蛋白高度表达。Xbp1的过表达导致LLC、H1975和A549细胞中脂质积累显著增加。Xbp1增强了肺癌细胞的脂质代谢，从而导致肿瘤微环境（TME）的免疫抑制。过表达Xbp1的LLC细胞在共培养体系中抑制了DC2.4的活化并减弱了其抗原呈递功能。分析了JCJ的化学成分，鉴定出29种可穿透血脑屏障的成分。JCJ表现出强烈的抗增殖作用，显著抑制了由Xbp1调控的肿瘤生长。进一步分析表明，JCJ能够缓解脂质诱导的TME免疫抑制，并增强树突状细胞和T细胞的抗肿瘤免疫功能。JCJ通过抑制IRE1α/XBP1通路发挥这些作用。
结论
JCJ通过调节IRE1α/XBP1通路来调节脂质代谢并重塑免疫抑制性的肿瘤微环境，从而改善树突状细胞和T细胞的功能。JCJ的抑制作用凸显了草药作为肺癌治疗辅助策略的潜力。
引言
肺癌（LC）是全球癌症死亡的主要原因（Meyer等人，2024b），其中肺腺癌（LUAD）是最常见的组织学亚型（Zhang等人，2023）。尽管快速的技术创新，特别是在早期检测方法方面，提高了诊断精度（Kamyab等人，2025），但仍迫切需要突破性进展来识别和靶向肺癌的机制驱动因素（Liu等人，2025b）。肺癌治疗仍面临挑战，包括药物耐药性的发展（Meyer等人，2024a）、吸收有限以及选择性不足（Yang等人，2025）。阐明新的治疗靶点至关重要。
在癌症的机制驱动因素中，代谢重编程，特别是脂质代谢异常，是促进肿瘤进展和阻碍治疗效果的关键因素（Chen等人，2024）。异常的脂质代谢通过影响邻近细胞群体来改变肿瘤微环境（TME）（Yang等人，2023）。树突状细胞在激活抗肿瘤免疫中起关键作用（Liu等人，2023）。幼稚T细胞可以被DCs精确激活，CD8+ T细胞通过传统类型的DC 1暴露于抗原，从而触发其对癌细胞的杀伤能力（Mestrallet等人，2022）。TME中的脂质过载会损害免疫细胞功能（Petiti等人，2025）。氧化中性脂质（包括脂肪酸、胆固醇酯和三酰甘油）在DCs中的积累会降低主要组织相容性复合体（MHC）I的表面表达，从而抑制抗原交叉呈递和抗肿瘤免疫（You和Chi，2023）。这种代谢压力，尤其是通过内质网（ER）应激，是代谢紊乱与免疫功能障碍之间的关键联系。代谢紊乱不仅影响脂质，还涉及金属离子稳态，新的金属依赖性细胞死亡途径被认为是癌症免疫的关键调节因子（Gong等人，2024），这表明脂质代谢及其相关的应激反应途径在代谢-免疫调节网络中起着核心作用。
肌醇需求酶1（IRE1）是内质网中的核心传感器，也是关键的未折叠蛋白反应介导因子（Langlais等人，2021）。X-box结合蛋白1（XBP1）是IRE1的下游靶点，对脂质代谢和内质网应激至关重要，并将细胞代谢状态与适应性信号通路联系起来。在ER应激下，未剪接的Xbp1 mRNA被IRE1α切割成成熟的剪接形式XBP1（XBP1s）（Park等人，2021）。XBP1相关的代谢应激通路经常与其他癌症进展的关键驱动因素相交，包括PI3K/AKT/mTOR信号通路的改变（Lv等人，2024），从而形成一个促进肿瘤存活和免疫逃逸的协同网络（Zhou等人，2025a）。与正常组织相比，肿瘤中的XBP1表达水平升高（Gu等人，2025）。高XBP1活性驱动的脂质和胆固醇生成重塑了TME，通过多种机制促进免疫抑制环境。它招募髓系来源的抑制细胞，这些细胞直接抑制抗肿瘤免疫（Yang等人，2022）。特定的代谢和炎症通路在决定巨噬细胞的极化状态中起关键作用（Zhou等人，2023）。XBP1介导的代谢重编程及其相关的炎症信号改变了肿瘤相关巨噬细胞的极化方向，使其向促肿瘤的M2表型转变，进一步促进肿瘤进展和免疫逃逸（Zhao等人，2021）。因此，研究IRE1α/XBP1通路对于理解代谢紊乱如何重塑TME至关重要。
健脾祛痰解毒方（JCJ）是一种改进的肺癌临床治疗方剂。先前的研究表明，JCJ可以抑制肺癌小鼠异种移植瘤的生长，逆转上皮-间充质转化（Yang等人，2019），并增强化疗药物的敏感性（Tang等人，2019）。JCJ对自然杀伤细胞具有显著的调节作用，并调节与肿瘤免疫相关的信号通路（Yang等人，2024b），包括JAK2/STAT3和PD-1/PD-L1通路（Xue等人，2023）。研究表明，Xbp1通过激活IL6-JAK-STAT3信号通路促进非小细胞肺癌的增殖、迁移和侵袭（Liang等人，2025）。虽然IRE1α/XBP1通路促进脂质代谢、ER应激适应和癌症中的免疫抑制，但Xbp1驱动的脂质重编程如何直接影响TME中的免疫细胞功能尚不清楚，以及JCJ是否能够靶向这一通路以克服免疫抑制并增强治疗效果仍有待探讨。
本研究旨在探讨JCJ治疗肺癌的机制，重点关注Xbp1介导的脂质代谢及其对TME的影响。我们假设：Xbp1在肺癌细胞中的过表达会增强脂质代谢，从而导致DC2.4细胞的功能受损；JCJ可以抑制过表达Xbp1的肺癌小鼠的肿瘤进展，改善免疫微环境，并通过增强DC的抗原呈递来促进T细胞介导的抗肿瘤免疫功能。我们生成了过表达Xbp1的肺癌细胞，以研究肿瘤与免疫细胞之间的脂质代谢相互作用，并分析了JCJ对TME中脂质代谢的调节作用。JCJ通过调节IRE1α/XBP1通路来调节脂质代谢并重塑免疫抑制性的肿瘤微环境，为JCJ在肺癌治疗中的新机制提供了实验室证据，支持草药在癌症治疗中的有效性。
部分摘要
化学物质和试剂
甲醇、乙腈、甲酸和异丙醇购自Thermo Fisher Scientific（美国马萨诸塞州沃尔瑟姆）。慢病毒（Ubi-MCS-3FLAG-CBh-gcGFP-IRES-puromycin）及其对应的对照慢病毒购自GeneChem（中国上海）。Puromycin（HY-B1743）、4μ8C（HY-19707）和toyocamycin（HY-103248）购自MedChemExpress（美国马萨诸塞州）。多细胞因子检测试剂盒购自Meso Scale Diagnostics（美国华盛顿州）。多重免疫组化试剂盒也购自该公司。
XBP1在肺腺癌中的高表达
在恶性肿瘤和正常组织中检测了XBP1的表达情况。结果显示，XBP1在多种肿瘤类型中显著表达，包括肺腺癌、肺鳞状细胞癌、乳腺癌和甲状腺癌（图1A）。组织微阵列分析进一步证实了这一现象。肺腺癌患者的基本数据见表4。肺腺癌组织中XBP1的表达水平显著高于癌旁组织（P < 0.0001）。
讨论
本研究使用数据库和临床样本研究了肺腺癌中的XBP1蛋白水平。建立了过表达Xbp1的细胞，并分析了Xbp1对肺癌细胞脂质代谢的影响以及脂质对DC功能的影响。利用过表达Xbp1的稳定细胞，在体内评估了JCJ的抗肿瘤效果。进一步分析了JCJ对TME中DCs和T细胞的影响，以及其在IRE1α/XBP1通路中的调节作用。
结论
本研究揭示了JCJ治疗肺癌的机制，涉及Xbp1诱导的TME代谢重塑。JCJ治疗抑制了肿瘤中的IRE1α/XBP1表达并重塑了脂质代谢。JCJ治疗导致肺癌细胞生长受限，因为能量资源不足，而DCs和T细胞摆脱了免疫抑制性脂质的束缚，从而改善了抗肿瘤免疫功能（图14）。总体而言，这些结果表明JCJ作为肺癌治疗的选择具有潜力。
作者贡献声明
周爱玲：概念构思、正式分析、研究设计、方法学、验证、初稿撰写、审稿与编辑。张新英：数据管理、正式分析、研究。沈云梅：正式分析、研究、软件操作。岳小蕾：方法学、软件应用、数据可视化。杨倩：数据管理、数据可视化。王淑梅：资金获取、项目管理、监督、审稿与编辑。
数据可用性
脂质组学的原始数据上传至中国国家生物信息中心，编号为OMIX011666；RNA-Seq的原始数据上传至NCBI，生物项目编号为PRJNA1312281。资助
本研究得到了重庆市自然科学基金[CSTB2022NSCQ-MSX1564]和重庆市璧山区科学技术局与重庆中医药大学联合技术创新基金[BSZYYLH012]的支持。作者贡献声明
周爱玲：审稿与编辑、初稿撰写、验证、方法学设计、研究、正式分析、概念构思。张新英：研究、正式分析、数据管理。沈云梅：软件应用、研究、正式分析。岳小蕾：数据可视化、软件操作、方法学设计。杨倩：数据可视化、数据管理。王淑梅：审稿与编辑、项目管理、资金获取。利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。致谢
特别感谢重庆医科大学第一附属医院中医系的李荣恒教授提供的宝贵帮助。
