《Cancer Medicine》：IFN-γ Driven Hepatic Injury Exacerbates Mortality in NK/T-Cell Lymphoma-Associated Hemophagocytic Lymphohistiocytosis
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这篇综述深入剖析了自然杀伤/T细胞淋巴瘤(NKTCL)伴噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(HLH)患者中肝损伤的发生机制与临床意义。研究揭示了γ-干扰素(IFN-γ)在此过程中的核心驱动作用，并首次提出了由谷氨酰转移酶(GGT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)和直接胆红素(DBIL)组成的GSD指数作为预测患者死亡的强效工具。更关键的是，研究证实了抗IFN-γ单克隆抗体（依帕伐单抗，emapalumab）在快速逆转此类危重患者肝功能方面的有效性与安全性，为这一高致死率并发症提供了创新的精准治疗靶点。
1 引言
自然杀伤/T细胞淋巴瘤(NKTCL)是一种侵袭性强且具有异质性的非霍奇金淋巴瘤亚型。据统计，约11.4%的NKTCL患者会并发噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(HLH)，这是一种临床高炎症综合征，致死率极高，是新诊断或晚期NKTCL患者的主要死因。NK/T-HLH患者的2年总生存率极低，仅为4.8%至16%。
超过70%的HLH患者表现出不同程度的肝损伤，而一旦合并急性肝衰竭(ALF)，死亡率可高达92.9%。虽然肝酶、胆红素或白蛋白(ALB)水平是肝损伤的标志，但它们在NK/T-HLH患者预后中的价值尚不明确。目前，鲁索替尼(ruxolitinib)以及HLH-94或DEP方案是治疗合并HLH的NKTCL患者的可选方案。然而，对于合并肝功能衰竭的患者，临床经验有限，常规化疗可能加重肝毒性，治疗效果不尽如人意。
细胞因子风暴被认为是导致HLH发病的直接因素，可造成包括肝脏在内的多器官损伤，但NK/T-HLH患者肝损伤是否源于细胞因子风暴，以及具体由哪种细胞因子主导，仍有待阐明。本研究旨在评估肝损伤对NK/T-HLH患者预后的影响，分析其相关因素，并首次在国际上报道了使用抗IFN-γ单克隆抗体成功治疗NK/T-HLH合并ALF患者的经验。
2 患者与方法
本研究回顾性分析了上海交通大学医学院附属第九人民医院2018年7月1日至2024年6月30日期间诊断为结外NKTCL的成年患者数据。共计纳入53名患者，其中18名为NK/T-HLH患者，35名为NK/T-NHLH患者。根据HLH-2004指南，满足至少5项诊断标准即被归类为NK/T-HLH。
研究收集了患者的人口学特征、临床表现和实验室数据，包括肝功能指标（如GGT、ALT、AST、DBIL、IBIL、ALB）、细胞因子水平（如IFN-γ、IL-10等）以及免疫细胞亚群。肝脏受累的定义基于ACG 2021指南的标准。主要结局变量是总生存期。
3 结果
3.1 患者特征与生存分析
纳入的所有NK/T-HLH患者（100%）均表现出不同程度的肝损伤，而NK/T-NHLH组中仅有42.9%的患者存在肝损伤。NK/T-HLH患者更常表现为非鼻型、Ann Arbor分期III/IV期、高风险组、骨髓(BM)和中枢神经系统(CNS)受累。
3.2 由GGT、AST和DBIL组成的肝损伤指数可预测NKTCL患者的死亡率
NK/T-HLH患者的GGT、ALT、AST、DBIL和IBIL水平均显著高于NK/T-NHLH患者，而ALB水平更低。受试者工作特征曲线分析显示，GGT、AST和DBIL这三个指标对于预测6个月内的死亡率具有出色的区分能力，曲线下面积均超过0.8。为了提升预测价值，研究者将这三个指标组合，提出了“GSD指数”（GGT ≥ 183 U/L，AST ≥ 92 U/L，DBIL ≥ 6.4 μmol/L）。该指数对死亡率的预测能力更佳（AUC = 0.87），其表现优于任何一个单一指标。
3.3 GSD指数是NK/T-HLH患者的重要预后因素
基于GSD指数将患者分组后，单因素和多因素Cox分析均证实，GSD指数阳性是NK/T-HLH患者预后的独立危险因素。具体而言，GSD指数阳性的NK/T-HLH患者总生存期（中位生存期仅2个月）显著短于阴性患者（中位生存期21个月）。
3.4 与NKTCL患者肝损伤相关的细胞因子
分析发现，存在肝损伤的NKTCL患者，其血清IFN-γ和白细胞介素-10(IL-10)水平显著高于无肝损伤者。有趣的是，相关性分析显示，仅有IFN-γ的水平与GSD指数中的三个参数（GGT、AST、DBIL）的升高呈强正相关，而IL-10则无此关联。
3.5 依帕伐单抗用于治疗伴有严重肝损伤的NK/T-HLH患者
在研究队列中，8名（44.4%）NK/T-HLH患者符合GSD指数标准。其中有两名出现严重肝损伤的患者，在常规治疗基础上，为了规避激素和细胞毒性化疗药物可能带来的进一步肝损伤风险，使用了抗IFN-γ单克隆抗体——依帕伐单抗。两名患者均接受了固定剂量（50mg/次）的静脉输注，治疗过程中耐受性良好，未观察到感染、输注相关反应或其他不良事件。最为关键的是，用药后两名患者的肝功能指标（GGT、AST、DBIL）均得到了快速改善。
4 讨论
本研究的核心发现是揭示了IFN-γ在NK/T-HLH相关肝损伤中的核心作用，并将其与一个简单、易获取且客观的预后工具——GSD指数联系起来。研究证实，GGT、AST和DBIL不仅可用于评估肝损伤的严重程度，其组合而成的GSD指数更是预测NK/T-HLH患者死亡的独立且强有力的指标。
研究深入探讨了肝损伤的免疫病理机制。数据表明，高水平的IFN-γ与肝损伤标志物的升高密切相关，提示IFN-γ驱动的免疫反应是导致此类患者肝损伤的关键环节。这一发现为靶向IFN-γ的治疗提供了坚实的理论基础。
在治疗方面，研究提供了突破性的临床证据。针对常规HLH治疗方案（如依托泊苷）在肝衰竭患者中应用受限的难题，研究者成功地应用依帕伐单抗作为挽救性疗法。结果表明，该药物不仅能有效中和过度活跃的IFN-γ通路，还能在短时间内快速逆转严重的肝功能异常，且安全性良好。这是国际上首次报道该药物成功应用于NK/T-HLH患者的治疗，为这一临床困境提供了极具前景的新型精准治疗策略。
总而言之，本研究构建了“机制探索-风险分层-靶向干预”的完整逻辑链：从揭示IFN-γ在NK/T-HLH肝损伤中的核心驱动作用，到开发基于肝功能指标的GSD预后指数以识别高危患者，再到通过靶向IFN-γ的依帕伐单抗实现肝功能的快速逆转与改善。这为改善NK/T-HLH这一高致死率疾病亚组的临床预后提供了重要的理论依据和实践指导。当然，本研究受限于样本量，未来需要更大规模、多中心的队列研究来进一步验证GSD指数的普适性并优化基于此指数的治疗策略。
