《Cancer Medicine》：The Molecular Mechanism and Therapeutic Progress in Glomus Tumor
编辑推荐：
本文系统综述了球瘤（GT）这一罕见软组织肿瘤的分子机制与治疗策略，聚焦于基因突变（NF1、NOTCH融合、GLMN、BRAF V600E等）及RAS/MAPK、Notch等信号通路在GT发病中的作用，并探讨了靶向治疗等新兴疗法对多灶性、转移性或不耐受手术病例的应用前景。
球瘤（GT）是一种起源于神经肌动脉球的罕见间叶性肿瘤，占软组织肿瘤不足2%。其主要临床表现为与肿瘤体积不相称的剧烈疼痛、局部压痛及冷敏感性。
1 球瘤的发病机制
近年来的分子研究逐步揭示了GT的致癌驱动因素。
2.1 NF1 突变
研究表明，NF1基因的双等位基因失活突变是部分GT的关键驱动因素。NF1基因编码神经纤维蛋白，该蛋白是RAS/MAPK通路的负调控因子。突变导致神经纤维蛋白功能丧失，解除对RAS通路的抑制，从而持续激活RAS/MAPK通路，促进肿瘤发生。NF1相关GT通常表现为多发性。
2.2 NOTCH 融合
超过一半的GT中存在MIR143-NOTCH（主要为NOTCH2）基因融合。这一融合使得MIR143的强启动子驱动NOTCH基因高表达，其胞内结构域（NICD）释放入核，激活下游基因转录，促进细胞增殖并抑制分化，最终导致肿瘤形成。
2.3 Glomulin（GLMN）突变
家族性球静脉畸形（GVM）与GLMN基因突变相关。其发病机制也遵循“二次打击”模型：遗传性胚系突变加上后续的体细胞突变，导致GLMN功能完全丧失，进而抑制TGFβ信号通路，改变血管平滑肌细胞（VSMC）分化，促使肿瘤发生。
2.4 BRAF V600E 突变
BRAF V600E突变在少数散发GT中被发现，同样通过激活RAS-MAPK通路发挥作用。该突变与肿瘤的非典型特征（如位置深在、体积大、侵袭性生长）及恶性行为（恶性潜能未定或恶性GT）显著相关，提示其可能是一个有前景的治疗靶点。
2.5 其他基因突变
其他罕见突变包括SMARCB1、PDGFRB、CCND3及ATG7-RAF1融合等。例如，SMARCB1突变导致其蛋白产物表达减少，使细胞周期蛋白Cyclin D1过表达；CCND3突变则使Cyclin D3蛋白增加，两者均通过影响细胞周期进程促进肿瘤细胞增殖。
3 球瘤的治疗策略
3.1 手术治疗
手术切除是局限性GT的主要治愈性手段。针对最常见的甲下GT，有多种手术入路（如传统甲板背侧入路、保留甲板的甲床切口、甲床瓣抬高术、外侧骨膜下入路等），旨在完全切除肿瘤的同时，最大限度减少甲畸形和术后疼痛。
3.2 化疗与放疗
对于多发、转移或手术无法切除的恶性GT，化疗和放疗可作为补充。现有病例报告显示，化疗（如多柔比星、异环磷酰胺等）和放疗（如外照射、碘-125粒子植入）疗效不一，部分患者可获得症状缓解或局部控制，但总体预后不佳。
3.3 新兴靶向治疗
基于分子分型的靶向治疗为GT，尤其是恶性GT，提供了新方向。
3.4.1 RAS-MAPK通路抑制剂： 针对携带BRAFV600E等激活该通路突变的GT，RAF抑制剂（如达拉非尼）和/或MEK抑制剂（如曲美替尼）的联合应用已在个案中显示出使肿瘤缩小并维持稳定的疗效。
3.4.2 γ-分泌酶抑制剂： 针对存在MIR143-NOTCH融合的GT，γ-分泌酶抑制剂（如LY3039478）通过阻止NOTCH受体的切割和活化，在个案中实现了疾病的长期稳定控制。靶向疗法在针对放疗、化疗不敏感且无法完全手术切除的恶性GT中展现出潜力。
3.5 免疫治疗
免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂）在多种实体瘤中显示出疗效。探索GT中相关免疫标志物（如PD-L1、NY-ESO-1）的表达，可能为未来免疫治疗的应用提供依据。
4 结论
对GT分子机制的深入理解正在改变其治疗格局。传统手术对于良性、局限性GT仍是金标准。而对于复杂的恶性GT，整合分子图谱分析，识别可靶向的基因改变，并在此基础上应用靶向药物（如针对RAS/MAPK或Notch通路）或探索免疫治疗，代表着个体化医疗的新方向。未来仍需通过更大规模的临床研究验证这些疗法的有效性和最佳应用策略，以改善患者预后。
