《Cancer Medicine》：Safety and Efficacy of Salvage Treatment for Recurrent Nasopharyngeal Carcinoma: A Single-Center Retrospective Study Over 10?Years
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本研究通过回顾性分析95例局部复发鼻咽癌（NPC）患者数据，评估了挽救性再程放疗显著改善总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）及疾病特异性生存期（DSS）的疗效，并深入探讨了其安全性及大出血、远处转移等主要死亡原因。
1 引言
鼻咽癌（NPC）是一种具有独特种族与地域分布的头颈部恶性肿瘤，在东南亚和华南地区尤为高发。研究表明，在初次治疗后，约10%–20%的NPC患者会出现局部区域复发。针对复发性鼻咽癌的治疗充满挑战，主要受限于复杂的解剖结构以及既往放疗带来的累积辐射剂量。目前的挽救性治疗策略包括手术切除、再程放疗（如调强放疗IMRT、立体定向体部放疗SBRT）、全身化疗、靶向治疗和免疫治疗。为了优化复发性NPC的挽救性治疗策略，本研究开展了一项回顾性队列研究，旨在评估接受挽救性治疗患者的长期生存结局，识别预后因素，并评估再程放疗的安全性。
2 方法
2.1 患者与临床特征
本研究回顾性纳入了2008年1月至2018年10月期间在解放军总医院确诊并接受挽救性治疗的95例局部区域复发性鼻咽癌（rM0）患者。依据治疗方式，患者被分为两个组别：接受再程放疗的放疗（RT）组（72例）和未接受再程放疗的非RT组（23例）。所有患者均根据2017年美国癌症联合委员会（AJCC）分期系统（第8版）进行肿瘤分期。
2.2 再程放疗
本研究采用的再程放疗技术包括步进式调强放疗、滑窗式调强放疗、螺旋断层放疗和立体定向体部放疗。具体技术的选择基于复发性肿瘤的特征和患者意愿个体化制定。靶区勾画基于增强CT、MRI或PET/CT图像。大体肿瘤体积（GTV）定义为：原发肿瘤复发的GTVnx和淋巴结复发的GTVnd。对于原发肿瘤的计划靶区（pGTVnx），在GTVnx外扩3–5 mm形成（受到脑干、脊髓、视交叉和视神经等解剖结构限制）。对于淋巴结疾病，pGTVnd由GTVnd外扩3 mm形成。处方剂量范围为：GTVnx给予60–70 Gy，GTVnd给予66–70 Gy，分30–33次给予。
2.3 化疗、生物靶向治疗和免疫治疗
在分析的95例患者中，87.4%接受了化疗，24.2%接受了生物靶向治疗，4.2%接受了免疫治疗。在RT组中，最常见的挽救性化疗模式包括新辅助化疗（NACT）和同期化疗（CCT），主要方案为TP（多西他赛联合顺铂）或TPF（多西他赛、顺铂联合5-氟尿嘧啶）。23例患者接受了抗表皮生长因子受体（EGFR）单克隆抗体靶向治疗。此外，4例患者在再程放疗期间接受了帕博利珠单抗（一种免疫检查点抑制剂）治疗。
2.4 随访与统计学考量
患者接受定期随访，生存期计算从挽救性治疗开始之日起至事件发生或末次随访日。主要终点包括无进展生存期、疾病特异性生存期和总生存期。晚期毒性根据放射治疗肿瘤学组（RTOG）放射反应评分标准和不良事件通用术语标准（CTCAE v3.0）进行定义和分级。
3 结果
3.1 患者特征
研究共纳入95例患者，中位年龄为52岁。复发的常见模式为局部复发（51.6%）和区域复发（32.6%）。大多数患者（89.5%）为rN0-1期，10.5%为rN2-3期。RT组和非RT组在基线特征（年龄、性别、复发类型、复发T分期、复发N分期、挽救性化疗）方面无显著差异，但两组在复发时间（RT组中位32个月 vs. 非RT组中位18个月，p=0.010）和挽救性手术接受率上存在显著差异。
3.2 生存结局
截至末次随访（2020年3月31日），中位随访时间为37个月。在所有95例患者中，3年无进展生存期、总生存期和疾病特异性生存期率分别为46.2%、58.7%和33.3%；5年率分别为31.3%、34.2%和11.1%。与非RT组相比，RT组在所有生存终点上均表现出显著优势：5年总生存期率分别为43.4%和0%（p< 0.001），5年无进展生存期率分别为36.2%和0%（p< 0.001），5年疾病特异性生存期率分别为16.2%和0%（p= 0.007）。在RT组内，接受靶向治疗的患者与未接受者在生存结局上无显著差异。
在61例死亡患者中，最常见的死亡原因是大出血（31.1%，19/61）和远处转移（29.5%，18/61）。值得注意的是，RT组中大出血患者均发生在再程放疗照射野内（颅底、鼻咽或颈部），并归因于放射诱导的血管损伤（颈动脉爆裂）；而非RT组中的大出血均与肿瘤进展相关。
3.3 预后因素的单变量和多变量分析
多变量分析确认，再程放疗是改善总生存期、无进展生存期和疾病特异性生存期的独立预测因素。相反，晚期淋巴结疾病（rN2-3） 是总生存期、无进展生存期和疾病特异性生存期更差的独立预测因素。挽救性手术与总生存期和疾病特异性生存期的改善相关，而局部和区域复发与较差的无进展生存期相关。
3.4 失败与晚期放疗相关并发症
局部或区域失败（定义为持续或复发）发生在14.7%（14/95）的患者中。远处转移发生率为22.1%（21/95），以肺和骨转移为主。
最常见的晚期放疗相关并发症包括口干（84.7%）、皮下纤维化（66.7%）、听力损伤（45.8%）和视力损伤（29.2%）。需要关注的是，接受再程放疗的患者中有10例（13.9%）发生了大出血这一严重并发症。
4 讨论
本研究证实，对于局部区域复发性鼻咽癌，挽救性再程放疗能显著改善患者生存结局，这与现有文献证据一致。调强放疗是目前最常用的再程放疗技术，推荐的总剂量范围为60–66 Gy（等效2 Gy分割剂量EQD2）。然而，本研究中多数患者接受了更高剂量（69–70 Gy），这可能与观察到较高发生率及严重程度的放疗相关不良事件有关。
淋巴结复发最常见的部位是II区（76.1%），与原发性肿瘤相比，复发性NPC的淋巴结分布范围更局限。研究支持对复发淋巴结采用选择性靶向再程放疗，无需进行预防性颈部照射。
虽然再程放疗带来了生存获益，但其带来的严重并发症风险必须被审慎权衡。本研究中，大出血和远处转移是患者最主要的死亡原因。多变量分析强调了晚期淋巴结分期（rN2-3）是强烈的负面预后因素。同时，挽救性手术在改善总生存期方面显示出潜力，但由于本研究中接受手术的患者数量有限（仅5例），其获益尚需更多证据支持。
在系统性治疗方面，虽然本研究中靶向治疗未能显示出显著的生存获益，但免疫治疗，特别是免疫检查点抑制剂联合化疗，已成为复发性或转移性NPC一线治疗的新标准，能显著延长无进展生存期并具有可管理的安全性。
本研究存在一些局限性，包括单中心回顾性设计可能带来的选择偏倚、晚期并发症严重程度评估的主观性、以及样本量限制等。未来需要通过多中心研究或前瞻性随机对照试验进一步验证结论。
5 结论
总而言之，本研究结果表明，挽救性再程放疗能显著改善局部区域复发性鼻咽癌患者的生存结局。然而，晚期淋巴结疾病（rN2-3） 是预后不良的独立预测因素。在临床实践中，大出血和远处转移是导致患者死亡的最常见原因。因此，在制定复发性NPC的挽救性治疗策略时，必须在追求肿瘤控制与规避治疗相关严重毒性之间寻求精细平衡。
