《Cancer Medicine》：Three-Year Long-Term Outcomes in Patients With Unresectable Hepatocellular Carcinoma Treated With Atezolizumab Plus Bevacizumab Treatment in Clinical Practice
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本研究填补了阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（Atezolizumab/Bevacizumab, Atez/Bev）治疗不可切除肝细胞癌（uHCC）长期生存数据缺失的空白。通过对555名真实世界患者的回顾性分析，结果表明Atez/Bev治疗展现出良好的客观缓解率（ORR: 41.3%）和疾病控制率（DCR: 79.4%），其中位总生存期（OS）为21.6个月，三年生存率达29.7%。值得注意的是，对于一线使用者，三年生存率更是高达35.9%。研究证实，基线肝功能（mALBI分级）越好、治疗应答越佳（CR/PR）的患者生存获益越显著。这些数据为Atez/Bev在uHCC一线及后线治疗中的长期疗效和安全性提供了高级别证据。
文章内容归纳
摘要
肝细胞癌（HCC）是全球第六大常见癌症和第三大致死癌症。对于不可切除的HCC（uHCC），基于分子靶向药物（MTA）和免疫检查点抑制剂（ICI）的系统治疗改善了患者预后。阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（Atez/Bev）基于IMbrave150试验结果获批用于uHCC的一线治疗。然而，与HIMALAYA试验中报告了3年总生存期（OS）数据的度伐利尤单抗联合替西木单抗（Dur/Tre）不同，Atez/Bev治疗uHCC的长期生存结局尚缺乏报道。本研究旨在评估真实世界临床实践中接受Atez/Bev治疗的uHCC患者的3年生存结果。
1 引言
近年来，uHCC的系统治疗选择取得了显著进展。Atez/Bev和Dur/Tre均被日本肝病学会（JSH）指南推荐为uHCC的一线系统疗法。Dur/Tre的HIMALAYA试验报告了30.7%的3年OS率，为长期结局设定了基准。然而，由于IMbrave150试验因Atez/Bev相较于索拉非尼的明显优势而提前终止，接受Atez/Bev治疗患者的长期生存数据（如3年OS）尚未见报告。因此，本研究在真实世界临床实践背景下，对接受Atez/Bev治疗的uHCC患者进行了为期3年的长期生存评估。
2 材料与方法
2.1 研究人群
本研究为多中心回顾性研究。从2020年9月至2024年12月期间在参与中心接受Atez/Bev治疗的1391名日本uHCC患者中筛选。在排除Child-Pugh B或C级、巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分期0/A/D、以及在2022年后开始Atez/Bev治疗的患者后，最终纳入555名Child-Pugh A级、BCLC B或C期的uHCC患者（2020-2021年间启动治疗）进行分析。同时，对同期治疗的72名Child-Pugh B级患者进行了亚组分析。
2.2 评估与方法
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肝功能和疾病评估：肝功能采用Child-Pugh分级和改良白蛋白-胆红素（mALBI）分级进行评估。HCC诊断和分期依据JSH指南和BCLC系统。
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治疗方案：阿替利珠单抗（1200 mg）和贝伐珠单抗（15 mg/kg）每3周静脉给药一次，遵循IMbrave150试验方案。
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疗效与安全性评估：肿瘤反应采用实体瘤疗效评价标准（RECIST）v1.1评估。不良事件（AEs）和免疫相关不良事件（irAEs）根据不良事件通用术语标准（CTCAE）v5.0进行分类和监测。
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统计分析：主要结局指标包括最佳治疗反应、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和进展后生存期（PPS）。采用Kaplan-Meier法进行生存分析，并使用标志性分析减少不朽时间偏倚。
3 结果
3.1 患者特征
入组的555名患者中位年龄为73岁，男性占80.2%。从病因看，病毒性（HBV/HCV）占51.9%，非病毒性（酒精/其他）占48.1%。基于mALBI分级，1级占36.4%，2a级占29.7%，2b级占33.9%。BCLC分期B期占37.3%，C期占62.7%。55.3%的患者（n=307）将Atez/Bev作为一线治疗。
3.2 疗效与安全性
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治疗反应：在499名可评估患者中，完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）和疾病进展（PD）分别有31、175、190和103例。客观缓解率（ORR）为41.3%，疾病控制率（DCR）为79.4%。
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安全性：任何级别的AEs发生率>10%的包括蛋白尿、疲劳、高血压、食欲减退等。≥3级AEs发生率为32.8%。irAEs发生率为13.3%，中位发生时间为3.03个月。其中4名患者（0.7%）发生了5级irAEs（间质性肺炎2例，多发性肌炎1例，大疱性类天疱疮1例）。
3.3 生存分析
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整体生存：全部患者的中位PFS为6.2个月，中位OS为21.6个月，3年生存率为29.7%。
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肝功能的预后价值：mALBI分级显著影响预后。mALBI 1级、2a级和2b级患者的中位PFS分别为8.1、6.5和5.0个月（p< 0.001），中位OS分别为32.8、20.1和13.6个月（p< 0.001）。
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Child-Pugh B级患者：其中位PFS为5.0个月，中位OS为9.8个月，3年生存率为13.2%。
3.4 进展后治疗与生存
在研究期间发生PD的464名患者中，54.1%接受了进展后治疗。这些患者的中位PPS为10.9个月。PPS与OS呈强正相关（Spearman's rho = 0.808, p< 0.001），表明PPS是OS的主要贡献者。此外，mALBI分级越好的患者，接受进展后治疗的比例越高（1级76.1%，2a级64.5%，2b级53.4%），中位PPS也越长（1级15.7个月，2a级9.4个月，2b级8.1个月）（p< 0.001）。
3.5 基于治疗线、irAEs和最佳反应的OS分析
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治疗线的影响：一线使用Atez/Bev的患者中位OS为25.1个月，3年生存率为35.9%，显著优于后线使用者（中位OS 18.7个月，3年生存率22.8%）（p= 0.007）。
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irAEs的影响：有无irAEs患者的OS（20.9个月 vs 26.5个月）及3年生存率（29.2% vs 32.8%）无显著差异（p= 0.711）。irAEs严重程度或类型也未显示对OS有显著影响。
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最佳治疗反应的影响：不同最佳反应（CR/PR/SD/PD）患者的OS存在显著差异（p< 0.001）。CR组3年生存率高达77.0%，而PD组仅为11.3%。在6个月和12个月标志性分析中，这种差异仍然显著。
3.6 一线治疗的结局
在307名一线治疗患者中，ORR为41.4%，DCR为71.7%。中位PFS为6.8个月，中位OS为25.1个月，3年生存率为35.9%。66.4%的PD患者接受了进展后治疗，其中位PPS为11.0个月。
同样，一线治疗中最佳反应为CR/PR的患者显示出显著更优的OS。
4 讨论
本研究首次在真实世界临床实践中报告了Atez/Bev治疗uHCC的3年长期生存结局。全体患者的3年生存率为29.7%，一线治疗者达35.9%，与HIMALAYA试验中Dur/Tre的30.7%相近，表明两种方案在长期生存上可能具有可比性。
研究结果强调了几个关键临床要点：首先，基线肝功能（mALBI分级）是预后的重要决定因素，肝功能越好（尤其是mALBI 1/2a级），不仅初始治疗反应和PFS/OS更优，而且接受后续进展后治疗的机会更大，PPS更长。其次，最佳治疗反应（CR/PR）是长期生存的有力预测指标。最后，PPS与OS的强相关性再次证实，在免疫治疗时代，为疾病进展的患者提供有效的序贯治疗，对于延长总体生存期至关重要。
尽管Atez/Bev和Dur/Tre同为一线推荐，但二者序贯使用的策略（如Atez/Bev失败后用Dur/Tre，或反之）的疗效尚存争议，需要更多数据来明确MTA和ICI方案的最佳使用顺序。
5 结论
在真实世界临床实践中，Atez/Bev治疗uHCC展现出良好的疗效和可控的安全性，其3年生存率约为30%，一线使用者可达35.9%。本研究证实，在肝功能尚可时（mALBI 1/2a级）尽早引入Atez/Bev治疗，能够最大化为患者提供序贯治疗的机会，从而改善长期预后。未来需要进一步研究以识别最能从Atez/Bev治疗中获益的患者特征，并建立Atez/Bev与Dur/Tre的合理使用策略。
