《Cancer Medicine》：Real-World Experience of Efficacy and Tolerability of Continuous Infusion Ifosfamide for Advanced Soft Tissue and Bone Sarcoma Patients: A Single Centre Retrospective Cohort
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本综述回顾了一项单中心真实世界研究，评估连续输注异环磷酰胺（ciIFO）在晚期软组织肉瘤（STS）与骨肉瘤（BS）患者中的疗效与安全性。结果显示，在包含多种组织学亚型、大多数（83%）既往接受过蒽环类治疗的患者中，ciIFO（14 g/m214天持续输注，每4周一次）实现了32%的疾病控制率（DCR），且耐受性良好（停药率11%）。特别是，滑膜肉瘤（SS）与骨肉瘤（BS）患者获益显著（6个月无进展生存率PFS均为45%），表明ciIFO是后续治疗中一个有效且管理便捷的重要选择。
摘要
本研究是一项单中心回顾性分析，旨在评估连续输注异环磷酰胺（ciIFO）在晚期软组织肉瘤（STS）与骨肉瘤（BS）患者中的真实世界疗效与耐受性。该方案为14 g/m2持续输注14天，每4周重复一次。结果显示，在纳入的98例患者中，疾病控制率（DCR）为32%，中位无进展生存期（mPFS）为3.0个月，中位总生存期（mOS）为11.2个月。值得注意的是，滑膜肉瘤与骨肉瘤亚组显示出最佳的疾病控制与生存获益。安全性方面，ciIFO总体耐受良好，严重不良反应（≥3级）发生率为20%，因治疗相关不良事件导致的停药率为11%，未观察到严重的肾毒性。
1 引言
软组织肉瘤与骨肉瘤是一组罕见且异质性的恶性肿瘤，包含超过80种不同的组织学实体。在转移性或不可切除的晚期患者中，系统治疗选择有限，预后较差。蒽环类药物单药是晚期软组织肉瘤一线治疗的标准方案，但对于需要快速缩瘤或后续治疗的患者，其他有效方案至关重要。异环磷酰胺（IFO）是一种烧化剂，已被证实对肉瘤有效，尤其对骨肉瘤、去分化软骨肉瘤和滑膜肉瘤。然而，传统高剂量异环磷酰胺方案伴随显著的骨髓抑制、肾毒性、神经毒性及胃肠道毒性。连续输注异环磷酰胺方案通过延长输注时间，旨在降低毒性同时维持疗效，但其在真实世界中作为后续治疗的数据仍较匮乏。本研究旨在填补这一空白，提供ciIFO在经治晚期肉瘤患者中的疗效与安全性数据。
2 患者与方法
本研究回顾性收集了2013年1月至2023年4月期间在Humanitas Research医院接受ciIFO治疗的晚期软组织肉瘤与骨肉瘤患者数据。治疗方案为标准化的门诊方案：通过便携式弹性泵连续14天输注异环磷酰胺（剂量为1 g/m2/天），并联合等摩尔美司钠进行泌尿系统保护。每7天更换一次输注泵。研究排除了同期接受放疗或在辅助/新辅助背景下使用ciIFO的患者。数据收集包括人口统计学、临床病理特征、治疗史、影像学反应（依据RECIST标准）以及根据CTCAE v5评估的不良反应。主要研究终点为疾病控制率、无进展生存期、总生存期和安全性。
3 结果
3.1 患者人口统计学与疾病特征
共纳入98例成年患者，中位诊断年龄为49岁，43%为女性。最常见的原发部位为四肢（40%）、腹膜后（21%）和躯干（18%）。组织学亚型以脂肪肉瘤（26%）最常见，其次为小圆细胞肉瘤（14%）、骨肉瘤（11%）、滑膜肉瘤（10%）等。51%的患者在二线接受ciIFO治疗，29%在三线及以上。84%的患者在开始ciIFO时已发生远处转移。61%的患者既往曾接受过基于异环磷酰胺的治疗，83%曾接受过基于多柔比星的方案。中位治疗周期数为3个周期。
3.2 疗效
在意向治疗分析人群中，疾病控制率为32%，其中部分缓解率为9%，疾病稳定率为22%。疗效在不同性别、ciIFO治疗线数或既往是否暴露于异环磷酰胺的患者间无统计学显著差异。在组织学亚组分析中，滑膜肉瘤显示出最高的疾病控制率（60%），而骨肉瘤的疾病控制率为36%。脂肪肉瘤和小圆细胞肉瘤的疾病控制率相对较低，分别为24%和21%。
3.3 生存
全组患者的中位无进展生存期为3.0个月，3个月和6个月无进展生存率分别为51%和24%。中位总生存期为11.2个月，1年和2年总生存率分别为48%和30%。性别对无进展生存期无显著影响，但女性患者显示出更长的中位总生存期趋势（15.1个月 vs 8.8个月，p=0.07）。非转移性患者的预后显著优于转移性患者。在组织学亚组中，滑膜肉瘤和骨肉瘤的无进展生存期与总生存期表现最佳，其6个月无进展生存率均为45%。多变量分析证实，转移状态是生存的最强预测因素。
为了直观展示生存数据，研究提供了按性别分层的生存曲线。
此外，不同组织学亚型的生存差异也在图表中呈现。
3.4 毒性
ciIFO治疗总体耐受性良好。最常见的不良反应为血液学毒性，任何级别的发生率为37%，其中≥3级的严重血液学毒性发生率为16%。仅有4例（4%）患者报告了非严重的肾毒性事件。报告了2例神经毒性（视幻觉、意识模糊），症状在停止输注后缓解。因治疗相关不良事件导致的停药率为11%，严重不良事件发生率为20%，无治疗相关死亡。
4 讨论
本研究证实了ciIFO在晚期软组织肉瘤与骨肉瘤中的治疗活性和良好的安全性。32%的疾病控制率与历史数据中其他二线治疗方案（如吉西他滨、达卡巴嗪、曲贝替定）的结果相当。特别值得注意的是，ciIFO在既往接受过标准剂量异环磷酰胺治疗的患者中仍显示出活性，提示通过改变给药方式（延长输注时间）可能克服或部分克服耐药。滑膜肉瘤和骨肉瘤患者从治疗中获益最大，这支持了异环磷酰胺对这些特定组织学类型的敏感性。安全性方面，ciIFO表现突出，严重肾毒性罕见，且可作为门诊方案实施，极大地方便了患者并有助于维持生活质量，这对于体能状态较差的患者尤为重要。本研究的局限性在于其回顾性设计和患者群体的异质性。尽管如此，研究结果来源于肉瘤专科中心的经验，所有病例均经过中心病理复核，增强了数据的可靠性。
5 结论
连续输注异环磷酰胺是一种耐受性良好、便于管理的化疗方案，为晚期肉瘤患者（包括既往接受过异环磷酰胺治疗、体能状态较差或术后单肾的患者）提供了有价值的二线及后续治疗选择。治疗决策应个体化，综合考虑组织学亚型、临床特征和患者意愿。本研究结果强调了ciIFO在多种临床场景中的适用性，特别是在骨肉瘤和滑膜肉瘤患者中，并为未来探索ciIFO作为肉瘤二线治疗的临床试验提供了有价值的参考数据。
