《Cancer Medicine》：Less Restrictive Medicaid Policies for Direct-Acting Antiviral Access Are Associated With Greater Declines in Hepatocellular Carcinoma Deaths
编辑推荐：
本研究基于美国真实世界数据，探讨了医疗补助（Medicaid）计划对直接作用抗病毒药物（DAA）的处方前授权限制与肝细胞癌（HCC）死亡率趋势的关系。研究发现，在DAA准入政策更宽松的州，HCC相关死亡率呈现出更显著的下降趋势，为通过改善丙型肝炎（HCV）治疗可及性来降低肝癌负担的公共卫生政策提供了有力证据。
摘要
在美国，慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染是导致肝细胞癌（HCC）的首要原因。直接作用抗病毒药物（DAA）能够治愈HCV并降低HCC风险，但各州医疗补助（Medicaid）对DAA的报销政策存在差异。本研究旨在评估医疗补助DAA的可及性是否与HCC相关死亡率的趋势变化有关。结果显示，增加DAA的可及性与降低HCC相关死亡率相关。改善HCV治疗可能有助于降低HCC的发病率和复发率，加强患者与亚专科医疗的衔接，并预防肝脏相关的失代偿事件。
引言
直接作用抗病毒药物（DAA）于2014年上市，能治愈超过95%的HCV感染者。尽管疾病预防控制中心（CDC）在2020年建议对所有成人进行HCV普遍筛查，但美国仍有约240万人感染HCV。未经治疗的HCV感染会导致慢性肝病、肝硬化和HCC等一系列下游并发症。世界卫生组织（WHO）提出到2030年消除HCV的目标，但美国预计无法实现。美国丙型肝炎消除计划旨在通过提高认识、加强筛查和治疗可及性来根除HCV。据估计，60%的HCV感染者拥有公共保险（医疗补助、医疗保险或其他政府健康计划），其中44%生活在贫困线以下。在美国，注射吸毒是HCV传播的主要途径。美国肝病研究协会（AASLD）强烈主张，吸毒或担心再次感染并非HCV治疗的禁忌症。对于拥有医疗补助保险的患者，获得DAA药物受到各州政策限制的制约，这些限制在各州之间存在显著差异。鉴于HCV治疗与降低HCC发病率和死亡率之间的明确关联，医疗补助的DAA准入政策可能直接影响各州下游的HCC死亡率。
在美国，HCC是原发性肝癌最常见的亚型，主要由HCV相关肝硬化引起。在美国所有癌症患者中，HCC患者的5年生存率最低之一（22%）。HCV治疗可通过多种方式预防HCC或肝脏相关死亡：1) 阻止肝纤维化进展和HCC发生；2) 降低有肝癌病史患者的HCC复发率；3) 降低已确诊HCC患者发生肝脏相关失代偿的风险。随着DAA的出现，HCV根除已被证明可以降低发生HCC或HCC相关死亡的风险。令人信服的证据表明，在退伍军人健康管理局（VHA）的数据中，根除HCV的努力与HCV相关HCC的下降有关，并且DAA治疗可提高总生存期。同时患有慢性HCV和HCV相关HCC的患者在DAA治疗后达到持续病毒学应答（SVR），可改善肝脏和非肝脏结局，包括死亡率和HCC发生率。在注射吸毒者（PWID）和有害饮酒患者等高危人群中，SVR率也显示高于90%。
然而，DAA药物的获取和可负担性仍然是根除HCV的主要障碍。虽然美国慢性肝病的病因发生了显著变化，代谢相关脂肪性肝病（MASLD）和酒精相关肝病（ALD）的疾病负担日益增加，但HCV相关肝硬化仍然是HCC的最大贡献者。因此，限制性较小的医疗补助DAA处方政策可能会影响HCV相关HCC死亡率的趋势。我们利用公开的全国死亡率数据，评估限制性医疗补助DAA政策是否与HCC相关死亡率随时间变化的趋势相关，并额外进行了各州在DAA上市前后的医疗补助DAA政策与HCC相关死亡率的分析。
方法
数据来源
CDC WONDER是一个公开数据库，收集了美国所有居民在国民生命统计系统下的死亡证明数据。1999年至2023年的县级全国死亡率数据基于美国居民的死亡证明收集，每份死亡证明通过ICD编码确定一个单一死因。用于估计粗死亡率和年龄调整死亡率的人口估计数来自美国人口普查局。年龄调整率基于2000年美国标准人口。
医疗补助限制
我们使用了由全国病毒性肝炎圆桌会议和哈佛大学健康法律与政策创新中心开发的公开的“丙型肝炎：医疗补助准入状况”各州评分系统。该系统根据事前授权（PA）限制对各州的DAA可及性进行分级，分类如下：A+（对大多数患者取消PA；无其他限制）、A（对大多数患者取消PA或对所有患者要求PA；最小限制）、B（对大多数患者取消PA；有一些限制或对所有患者要求PA；最小限制）、C（对所有患者要求PA；有一些限制）、D（对所有患者要求PA；许多限制）、F（对所有患者要求PA；严厉限制）。在2024年2月的快照中，没有F级州。各州的限制包括纤维化水平（例如，将治疗限制在肝硬化患者）、物质使用史、处方者专业或专长、再治疗、事前授权以及在管理式医疗中的获取和附加限制。我们使用2024年2月的横断面报告卡，根据可及性等级将各州分为三组：A+/A（n=28）、B（n=11）和C/D（n=12）。
使用相同的“丙型肝炎：医疗补助准入状况”资源，我们提取了2014年和2019-2024年各州医疗补助对DAA处方的可及性限制。该资源提供的子类别包括纤维化限制、物质使用/戒断限制、处方者限制、PA限制、再治疗限制、管理式医疗/附加限制。我们评估了各州在一段时间内（以1年为间隔）拥有每个子类别限制的比例。
HCC相关死亡率
我们从1999年至2023年提取了以HCC（C22.0）为主要死因的死亡率数据。这包括HCC相关总死亡人数、总人口数、粗死亡率和年龄调整死亡率及其相应的95%置信区间。我们按州分组（A+/A、B、C/D）和单个州提取数据。年龄调整死亡率趋势是基于2000年美国人口普查的年龄分布确定的。
统计分析
使用美国国家癌症研究所的Joinpoint程序评估年龄调整死亡率的变化率。Joinpoint分析产生每组的年度百分比变化（APC）和平均年度百分比变化（AAPC），并识别死亡率趋势随时间的变化。使用分段线性回归和最小二乘法，Joinpoint程序生成描述死亡率平均APC的斜率。1999-2014年和2015-2023年期间的粗死亡率被提取出来用于每个州，并与粗死亡率的绝对变化和相对百分比变化进行比较，并按医疗补助可及性组进行组织。
结果
按医疗补助可及性等级划分的总体HCC死亡情况
从1999年到2023年，A+/A组共有151，806例HCC死亡，B组44，331例，C/D组25，080例。根据2022年美国人口普查局数据，A+/A组（28个州）包含约66%的美国人口，B组包含20%，C/D组包含14%。2023年，每10万人口粗死亡率最高的州是罗德岛州（5.9）、俄勒冈州（5.8）、路易斯安那州（5.2）、阿拉斯加州（5.2）和夏威夷州（5.0）。2023年粗死亡率最低的州是内布拉斯加州（2.4）、犹他州（2.4）、新泽西州（2.6）、南达科他州（2.6）和纽约州（2.9）。
获得了1999年至2014年以及2015年至2023年各州的HCC粗死亡率，并比较了粗死亡率的绝对差异和相对百分比变化。所有州的粗死亡率绝对差异均有所增加，范围从0.33（新泽西州）到2.47（俄勒冈州）。HCC相关粗死亡率相对百分比变化最低的州是新泽西州（14.3%）、纽约州（16.4%）、马萨诸塞州（22.7%）和康涅狄格州（23.4%）。
2014年至2024年医疗补助可及性等级
从2014年到2024年，数据在可用的子类别中收集：纤维化限制、戒断/物质使用限制和处方者限制。从2022年到2024年，附加子类别包括PA限制、再治疗限制以及管理式医疗/附加限制。到2024年，100%的州取消了纤维化限制，86%取消了戒断/物质使用限制，94%取消了处方者限制，74.5%取消了再治疗限制，78%取消了管理式医疗/附加限制。通过逐年采样，所有州的DAA药物可及性都有所改善。因此，选择2024年的处方状况快照作为基线比较器，对于我们分析中的州分类是最有利的。
1999年和2023年的年龄调整死亡率
1999年，三组每10万人口的年龄调整HCC相关死亡率如下：A+/A组为2.03，B组为1.54，C/D组为1.63。在1999年至2023年间，年龄调整HCC死亡率负担最高的是A+/A组，其次是B组和C/D组。趋势在此时间段内呈上升轨迹。
年龄调整死亡率的变化：APC和AAPC
2017年之前，所有组别的HCC相关死亡率APC均为正值。2017年之后，仅A+/A组的APC变为负值，APC = -0.19，尽管该APC与零无显著差异。与A+/A组相比，B组和C/D组的APC在整个时间段内保持正值，但B组在2009年其正APC率显著下降：1999-2009年APC = 3.40，2009-2023年APC = 1.49。C/D组的APC为2.07。1999年至2023年HCC年龄调整死亡率的AAPC在A+/A组为1.46，显著低于B组的AAPC（2.28）和C/D组的AAPC（2.04）。
讨论
原发性肝癌（主要是HCC）预计到2035年将成为癌症相关死亡的第三大原因，而HCV仍然是HCC的主要原因。拥有医疗补助保险与更晚的HCC诊断分期、更低的治疗率和更高的死亡率相关。通过使用DAA治疗HCV来一级预防HCC，有可能降低HCC发病率和下游死亡，并被AASLD指南推荐为一级预防策略。此外，筛查和治疗HCV对成人和青少年患者长期而言都是具有成本效益的。我们的分析表明，较少的医疗补助DAA获取限制与HCC相关死亡率的更大降低相关。
DAA的成本和由此产生的保险获取障碍造成了HCV治疗和治愈方面的差异。接受DAA治疗并达到SVR的HCV患者，其发生HCC的风险显著降低。在亚利桑那州医疗补助受益人的一项研究中，只有13.3%的HCV患者接受了DAA治疗，但在接受治疗的患者中，观察到与较低的HCC风险（代偿期肝硬化）、较低的肝脏相关死亡率和较低的全因死亡率相关。在VHA系统中，HCV筛查和治疗运动非常成功，与DAA引入同时期的数据显示，2015年至2018年HCV相关HCC发病率下降，总生存期改善。一项全国性的医疗补助索赔横断面研究（n=381，373）检查了事前授权限制和医疗补助非扩张状态对DAA获取的关联。索赔数据表明，医疗补助非扩张状态、纤维化限制和戒断限制与医疗补助受益人接受DAA治疗的可能性较低相关。
我们的研究基于这些发现，通过评估各州医疗补助对DAA获取的限制是否与HCC死亡率随时间变化相关。鉴于医疗补助DAA限制从2014年到2024年逐渐放宽，使用较晚的快照将为州分类提供一个更具包容性的时间点。这些数据表明，2017年之后，较少的DAA事前授权限制与HCC死亡发生率的下降相关。在A+/A评级的州，年龄调整死亡率的APC出现下降，并且1999年至2023年的死亡率AAPC显著低于B级或C/D级州。这进一步证明，医疗补助扩张和改善DAA可及性与HCV相关HCC发病率和死亡率的下降有关。
仍有13.7%和25.5%的州继续对需要DAA的医疗补助受益人执行戒断/物质使用限制和再治疗限制。国家指南和大量证据表明，吸毒或担心再次感染并非HCV治疗的禁忌症。这是基于多项临床试验和观察性研究，这些研究表明，在开始或接受HCV治疗期间，PWID的SVR率接近95%。除了提供DAA治疗外，对这一患者群体的最佳方法还应包括降低传播风险的咨询、与减少危害药物和服务的衔接（纳洛酮、针具服务项目、阿片类药物使用障碍治疗药物、物质使用障碍治疗项目）。
本研究存在一些局限性。鉴于其横断面、回顾性性质，HCC相关死亡率数据中可能存在许多潜在的混杂因素，这些因素可能影响医疗补助DAA的获取，例如HCC先进疗法的改进、HCV或HCC检测的改善、各分组州之间的人口统计学差异、获得肝硬化亚专科医疗的机会以及各分组州之间的样本量差异。死亡证明数据可能存在死亡率错误分类。此外，由于A+/A级州在1999年的HCC年龄调整死亡率起点较高，可能存在向均值回归的现象。虽然HCC相关死亡主要由HCV驱动，但美国ALD相关和MASLD相关的HCC发病率也在相对增加。CDC WONDER数据集提供了基于死亡证明上注明的主要和促成死因的总体HCC相关死亡，但该数据源不允许我们评估HCC死亡的变化是否归因于特定原因，例如HCC发病率下降、HCC复发风险降低或HCC患者肝脏相关失代偿风险降低。此外，该数据集不提供患者层面的详细信息，无法按重要协变量进行比较，如HCV治疗状态、持续饮酒、PWID或肝纤维化。总体而言，HCV感染正趋向年轻患者群体，这些患者可能疾病较轻，HCC相关死亡风险较低。我们希望，通过呈现年龄调整的HCC相关数据，可以减轻这些因素的影响。这些全国死亡率数据表明，DAA医疗补助限制的减少与HCC死亡率的下降有关。DAA医疗补助限制从2014年到2024年有所下降，但该数据库中无法获得直接与政策变化和随后HCC发病率相关的患者个体层面的HCV治疗率数据。未来的研究可以评估患者层面的数据，比较DAA-SVR治疗组，并分析高危人群（饮酒、PWID和肝纤维化评分）与HCC发病率。
结论
总之，对DAA药物准入限制较少的州与2017年后HCC相关死亡率的改善相关。拟议的消除HCV的5年计划以改善DAA获取为主要解决方案，但尚未获得立法资助。虽然这些数据无法确定DAA获取与HCC死亡率之间的因果关系，但我们希望这一证据能够为医疗补助扩张和DAA获取事前授权要求的持续政策改革增添动力。
作者贡献
（根据原文作者贡献部分整理，此处从略）
资助
本研究由美国国立卫生研究院（NIH）T32 DK 007634支持。
伦理声明
该项目免于机构审查委员会审查和知情同意，因为它仅限于对公开的、去识别化数据源的二次分析。
利益冲突
（根据原文利益冲突部分整理，此处从略）
数据可用性声明
支持本研究结果的数据可在“CDC WONDER”和“丙型肝炎医疗补助准入状况”网站公开获取。
