NN-01-195：一种新型HSP90和AURKA抑制剂偶联物，能有效针对实体瘤 开放获取

《Molecular Cancer Therapeutics》：NN-01-195, a Novel Conjugate of HSP90 and AURKA Inhibitors, Effectively Targets Solid Tumors Open Access

靶向肿瘤微环境的AURKA抑制剂开发与机制研究

　　

摘要

Aurora激酶A（AURKA）调控细胞周期进入并完成有丝分裂的过程。由于癌细胞中AURKA的过度表达较为常见，并且与有丝分裂缺陷和非整倍体相关，因此开发了小分子抑制剂来作为癌症治疗的候选药物。然而，这些抑制剂在临床试验中的活性通常较低，且全身毒性限制了剂量的增加。为了使AURKA抑制剂在肿瘤中聚集，我们利用了这样一个事实：实体瘤中的癌细胞会选择性表达高水平的伴侣蛋白HSP90来应对肿瘤内的压力，这为靶向提供了潜在的依据。我们开发了NN-01-195，这是一种新型的嵌合小分子，它结合了与TAS-119/VIC-1911相关的AURKA抑制剂和与SNX2112相关的HSP90结合结构，并评估了其功能。在生化实验中，NN-01-195能够紧密结合并抑制AURKA和HSP90。在癌细胞中，NN-01-195会导致有丝分裂停滞和纺锤体异常，以及一系列信号变化，这些变化与AURKA抑制剂的作用非常相似。ADME（吸收、分布、代谢和排泄）评估表明，该药物在肝脏微粒体中的代谢中等（T1/2 = 46.7分钟），单次腹腔注射后可在血浆中持续存在。为期5天的最大耐受重复剂量测试显示，在80 mg/kg的剂量下没有体重下降或毒性反应。重要的是，NN-01-195在异种移植肿瘤中的积累水平更高，持续时间也更长。此外，与G2/M检查点蛋白WEE1的抑制剂联合使用时，NN-01-195在抑制异种移植肿瘤生长方面比VIC-1911更有效。这些数据支持进一步研究NN-01-195及其改进的类似物，作为有前景的新治疗候选药物。

图形摘要

查看大图 下载幻灯片