《Expert Review of Clinical Pharmacology》：Evaluation of drug-drug interactions associated with metamizole in clinical practice
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本研究首次利用荷兰特尔古医疗中心2017-2024年间的真实世界数据，系统评估了甲灭酸（一种CYP3A4、CYP2B6、CYP2C19酶的中度诱导剂）在临床使用中引发的药物相互作用（DDI）。结果显示，在接受甲灭酸治疗≥24小时的患者中，高达98.6%的患者至少联用一种存在相互作用的药物，平均每个处方产生3.8次DDI，且多为需要干预（橙色）或禁忌（红色）的临床相关相互作用。这突显了在当前临床实践中，广泛使用的甲灭酸具有显著的DDI风险，尤其在联用其他经CYP450酶代谢的药物（如麻醉剂、抗凝药、质子泵抑制剂等）时，需要加强监测和谨慎管理。
引言：重新评估“安全”镇痛药的潜在风险
甲灭酸（又名安乃近）是一种具有镇痛、解热、解痉作用的非甾体抗炎药（NSAID）。尽管其因粒细胞缺乏症风险而在多个国家撤市，但近年来因其短期使用的心血管、胃肠道和肾脏耐受性较好，在疼痛管理指南中再次被推荐，临床使用量增加。然而，研究表明甲灭酸的主要代谢产物可激活核受体，诱导多种细胞色素P450（CYP）酶，尤其是CYP3A4、CYP2C19和CYP2B6，甚至可能具有强诱导剂效应。鉴于约半数经肝代谢的药物是这些酶的底物，甲灭酸存在广泛的药物相互作用（DDI）风险，这一风险可能被当前临床决策支持系统低估。
研究方法：基于真实世界数据的回顾性分析
本研究是一项回顾性观察性研究，数据来源于2017年6月至2024年5月期间在荷兰特尔古医疗中心住院并接受甲灭酸处方的成年患者。研究聚焦于治疗持续时间≥24小时的患者，因为甲灭酸的酶诱导效应被认为在此时间后才更明显。研究者采用“甲灭酸DDI管理器”这一工具来识别可能与甲灭酸发生临床相关（分为“橙色：可能需要行动”和“红色：禁忌”）的相互作用药物，并将DDI评估窗口设定在甲灭酸用药期间及停药后7天内。
核心发现：高发的药物相互作用
在37110名接受过甲灭酸处方的患者中，仅有2.6%（968名）的治疗时长≥24小时，但这部分患者中高达98.6%（954名）被处方了至少一种存在相互作用的药物。总计识别出3680次DDI，平均每个甲灭酸处方对应3.8次相互作用。在识别出的98种相互作用药物中，95%被归类为橙色（需要行动/监测），5%为红色（禁忌）。最常见的相互作用药物包括羟考酮、地塞米松、泮托拉唑和舒芬太尼。
讨论：临床影响与启示
本研究首次量化了医院环境中甲灭酸相关DDI的普遍性。大部分DDI涉及围手术期常用的麻醉药和止吐药，鉴于甲灭酸的最大酶诱导效应需要数天才能达到，这些短期联用的DDI临床相关性可能有限。然而，对于术后需要长期联用的镇痛药（如羟考酮、芬太尼），甲灭酸诱导的酶活性升高可能导致这些药物血药浓度降低，造成镇痛不足；而停用甲灭酸后，酶活性恢复则可能增加过量风险。
一个值得关注的发现是，69%的患者存在与质子泵抑制剂（PPI）的DDI。研究指出，甲灭酸可显著降低奥美拉唑的暴露量（达-66%），这可能削弱PPI的胃肠道保护作用。对于经CYP3A4代谢的抗凝药（如利伐沙班、阿哌沙班），与甲灭酸联用也可能因疗效降低而增加血栓风险。此外，抗癫痫药、抗抑郁药、免疫抑制剂和抗真菌药等也需要考虑进行治疗药物监测（TDM），但需注意甲灭酸通常短期使用，TDM结果的时效性可能构成挑战。
研究还指出了当前DDI数据库管理的混乱现状。以奥美拉唑和喹硫平为例，不同数据库（如荷兰G-标准、UpToDate、Micromedex）对其与甲灭酸相互作用的分类建议存在显著差异。这凸显了对甲灭酸DDI进行标准化评估与管理的必要性。为避免临床警报疲劳，研究者建议可考虑对甲灭酸用药短于24小时的患者免除DDI监测，但这一阈值仍需更多研究验证。
结论：谨慎用药与未来方向
总之，本研究表明，在临床实践中，甲灭酸与数量惊人的临床相关药物相互作用有关。随着其作为“安全”NSAID的认知推广和使用增加，这些相互作用的发生频率可能进一步上升。因此，在处方甲灭酸，尤其是与经CYP450酶代谢的药物联用时，必须保持警惕。未来需要进一步研究来评估甲灭酸对常用合用药物的具体影响，并更好地理解这些相互作用如何影响患者结局。
