《Future Cardiology》：Acoramidis in transthyretin amyloid cardiomyopathy: expanding evidence from ATTRibute-CM
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本文系统回顾了ATTRibute-CM研究数据，证实口服TTR稳定剂acoramidis对治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变心肌病（ATTR-CM）具有显著疗效与良好安全性。其能有效降低全因死亡率（ACM）与心血管相关住院（CVH）的复合风险，效果不受NT-proBNP水平、他法米定（tafamidis）联用及晚期慢性肾病（CKD）影响。长达42个月的开放标签扩展（OLE）研究亦证实其获益持续且无新安全顾虑，为该疾病的临床管理提供了有力证据。
1. 引言
转甲状腺素蛋白（TTR）淀粉样变心肌病（ATTR-CM）是一种慢性、进展性且可能致命的疾病，由TTR四聚体不稳定引起，导致淀粉样纤维在心肌等组织中沉积。Acoramidis是一种口服选择性TTR稳定剂，其设计旨在模拟天然保护性变异p.T139M的作用机制，可稳定TTR蛋白，防止其解离与纤维形成。该药已在多个国家获批用于治疗ATTR-CM。本综述基于III期ATTRibute-CM研究及其扩展数据，全面总结了acoramidis的临床疗效与安全性。
2. ATTRibute-CM研究的初步分析
ATTRibute-CM是一项为期30个月的III期随机双盲研究。其主要终点是一个包含全因死亡率（ACM）、心血管相关住院（CVH）累积频率、N-末端B型利钠肽前体（NT-proBNP）和6分钟步行距离（6MWD）变化的四步分层复合终点，采用Finkelstein–Schoenfeld方法评估。结果显示，与安慰剂相比，acoramidis在主要终点上表现出统计学上的显著优势（赢率：1.8；p< 0.0001）。此外，acoramidis使ACM的相对风险降低了23%，使年化CVH频率降低了50%。在生活质量方面，acoramidis也显著延缓了堪萨斯城心肌病问卷总体评分（KCCQ-OS）和欧洲五维健康量表（EQ-5D-5L）评分的下降。
3. 预设与事后分析：对死亡率与CVH的疗效
预设的补充分析采用Kaplan-Meier方法进一步证实，acoramidis将ACM或首次CVH的复合风险降低了36%（风险比[HR] 0.64），Kaplan-Meier曲线在第3个月即开始分离并持续至第30个月。每年预防一次CVH所需治疗数（NNT）为5，而30个月内预防一次ACM或首次CVH的NNT为7。此外，acoramidis还显著降低了心血管死亡率或复发性CVH的累积风险。
4. 早期血清TTR（sTTR）升高与ACM的预后意义
Acoramidis对TTR的稳定作用导致sTTR水平早期（28天内）即出现显著且持续的上升。分析发现，基线sTTR≥20 mg/dL的患者生存概率更高，而acoramidis治疗引起的早期sTTR升高与ACM风险降低独立相关。模型显示，sTTR每升高5 mg/dL，ACM的几率相对降低31.6%，表明早期sTTR增加介导了acoramidis对生存率的治疗效应。
5. 使用更严格NT-proBNP变化阈值的预设敏感性分析
NT-proBNP是心衰严重程度与预后的生物标志物。研究预设的敏感性分析采用了更严格的NT-proBNP变化阈值（≥500、≥750和≥1000 pg/mL）来评估主要终点。结果显示，即使在更严格的阈值下，acoramidis相比安慰剂在分层终点上依然显示出统计学上的显著改善（所有p< 0.0001），证明了其疗效在不同生物标志物标准下的稳健性。
6. 他法米定（Tafamidis）联用的预设敏感性分析
为应对研究期间他法米定在部分国家获批上市带来的挑战，ATTRibute-CM研究允许入组12个月后联用开放标签的他法米定。预设的敏感性分析采用两种策略评估联用影响：一是“假设策略”，剔除他法米定启用后的数据；二是“主层策略”，剔除所有曾使用他法米定的患者。两种分析均证实，acoramidis的主要终点疗效保持高度显著（p< 0.0001），表明联用他法米定未影响acoramidis的疗效结果。
7. 4期慢性肾脏病（CKD）参与者的结局
尽管acoramidis肾脏清除率低，但监管机构曾对严重肾功能不全患者的安全性表示关切。因此，研究将基线估算肾小球滤过率（eGFR）< 30 mL/min/1.73 m2的4期CKD患者纳入安全监测，但排除在主要疗效分析之外。预设的敏感性分析显示，在这类高风险人群中，acoramidis治疗在30个月时与安慰剂相比，仍能带来25%的ACM相对风险降低，且未出现新的临床安全隐患，其安全性与主要分析人群相似。
8. Acoramidis对生活质量指标的影响
除改善心功能外，acoramidis还能减轻ATTR-CM患者生活质量的下降。除了KCCQ-OS评分显示10分的优势外，EQ-5D-5L评估也显示，接受acoramidis治疗的患者在多个维度上均有显著改善。指数评分（LS均值差0.13）和视觉模拟量表评分（改善10分）均支持acoramidis的益处。定性评估中，报告生活质量“改善”或“相同/改善”的acoramidis组患者比例是安慰剂组的两倍（36% vs. 18%）。
9. Acoramidis的长期结局
9.1. 正在进行的ATTRibute-CM开放标签扩展研究
完成30个月ATTRibute-CM研究的参与者被邀请进入一项持续的开放标签扩展研究。数据显示，持续使用acoramidis至42个月时，相比从安慰剂转为acoramidis的组，ACM风险降低了33.7%（HR 0.64）。在ACM或首次CVH、首次CVH时间等终点上也观察到持续获益。此外，持续治疗继续缓解了NT-proBNP水平的上升，并维持了sTTR水平、6MWD和KCCQ-OS评分，且至42个月未发现新的重要安全问题。
9.2. 二期开放标签扩展研究
一项针对晚期疾病患者的二期OLE研究显示，长期使用acoramidis（中位随访4.5年，最长6.8年）与TTR稳定的持续增加相关。至第45个月，sTTR水平较基线升高48%，TTR稳定百分比维持在86%的高位。同时，NT-proBNP水平中位变化较基线降低307 pg/mL。这些数据进一步支持了acoramidis的长期安全性。
10. 安全性与耐受性
在ATTRibute-CM中，acoramidis与安慰剂的不良事件发生率相似（98.1% vs. 97.6%），但acoramidis组的严重不良事件发生率更低（54.6% vs. 64.9%）。acoramidis组最常见的不良反应是痛风（11.2%）和腹泻（11.6%），发生率比安慰剂组高3%至4%。导致住院或死亡的治疗期不良事件在安慰剂组更常见。总体而言，acoramidis短期和长期治疗耐受性良好。
11. 监管事务
基于ATTRibute-CM研究结果，acoramidis已在多国获批。在美国（2024年获批），其适应症为降低野生型或变异型ATTR-CM成人心血管死亡或住院风险。在欧盟、日本和英国（2025年获批），适应症同样包括治疗野生型或变异型ATTR-CM，但未具体说明风险降低。
12. 研究优势、局限性与潜在偏倚风险
研究的优势包括纳入了更具代表性的真实世界患者群、对心血管事件进行了独立裁定、包含了广泛认可的终点，并首次在ATTR-CM试验中纳入了4期CKD患者以获取初步安全性数据。局限性在于，人群可能未能完全代表所有ATTR-CM患者（如女性、ATTRv-CM、黑人患者比例较低），允许联用他法米定可能影响“纯”安慰剂对照的性质，且研究未纳入接受TTR基因沉默疗法（如帕替西兰、维特西兰）的患者。对于包含CKD患者的事后分析，由于样本量小，其结果应视为探索性的。
13. 总结
本综述综合分析表明，acoramidis在ATTR-CM治疗中展现出跨越多终点、多分析方法的临床获益。其主要疗效在3个月内显现并持续至30个月，长期OLE研究支持其疗效可持续至42个月且安全性良好。预设分析证实其疗效不受NT-proBNP阈值、他法米定联用的影响，并且在通常被临床试验排除的4期CKD高风险人群中显示出潜在疗效。acoramidis还能显著改善患者报告的生活质量。目前，旨在评估acoramidis对无症状TTR基因变异携带者预防作用的III期研究ACT-EARLY正在进行中，有望为早期干预策略提供证据。
