《International Journal of Nanomedicine》：GelMA-Based Nanocomposites for Bone Defect Regeneration: Design, Performance, and Clinical Translation Potential
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这篇综述全面总结了基于甲基丙烯酰化明胶（GelMA）的纳米复合材料在骨缺损再生领域的最新进展。文章指出，GelMA作为一种模拟细胞外基质（ECM）的水凝胶，具有良好的生物相容性、可调力学性能和光交联特性，使其能与光固化3D打印技术结合，制造个性化支架甚至骨骼类器官结构。然而，其向临床应用转化仍面临诸多挑战，包括需要强化以满足承重要求、促进血管化、赋予抗菌活性，以及在大动物模型验证和临床试验方面的不足。文章系统阐述了GelMA复合材料的配方、加工参数如何影响支架性能与生物学结局，并讨论了诸如复合羟基磷灰石/生物玻璃、递送生物活性分子、进行免疫调节设计等优化策略。此外，综述还强调了面向特定疾病（如骨关节炎、骨质疏松性骨缺损等）的应用证据，并总结了包括批次间重现性、符合GMP标准的生产路径、灭菌兼容性以及降解动力学与新骨形成速率同步等实际转化瓶颈。通过整合材料设计、机制考量与转化限制，该综述为GelMA基系统向临床相关骨再生的理性发展提供了框架。
在骨缺损修复这个长期存在的临床挑战面前，自体移植和异体移植等传统方法常因供体来源有限、并发症多而受限。近年来，生物材料驱动的骨组织工程作为一种替代策略日益受到关注。其中，甲基丙烯酰化明胶（GelMA） 因其模拟细胞外基质（ECM） 的特性和良好的加工性能而备受瞩目。
GelMA的化学基础与设计空间
GelMA是通过明胶与甲基丙烯酸酐反应制得的一种光交联水凝胶。其合成与交联过程如所示。这种材料不仅具有良好的生物相容性和可调节的力学性能，还能通过调整浓度、交联度（DoM）和光引发剂（如LAP）等参数来精细调控其性能。然而，GelMA面临一个关键的“刚度-渗透性悖论”：增加交联密度固然能提高承载能力，但会降低水凝胶的孔隙率，限制营养物质扩散，可能导致大体积结构中形成坏死核心。
光固化3D打印与GelMA的优势结合
光固化3D打印技术，如立体光刻（SLA） 和数字光处理（DLP），能与GelMA完美结合，实现高精度、可定制的骨组织支架制造。与其他3D打印技术（如熔融沉积建模FDM、选择性激光烧结SLS）相比，光固化打印具有更高的分辨率，并能将生物因子（如细胞、生长因子）直接整合到打印过程中。这使得GelMA基支架不仅能精确模拟天然骨组织的微观结构，还能在打印过程中集成细胞和活性因子，创造出支持骨组织再生的多功能支架。
针对不同骨相关疾病的GelMA应用策略
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骨关节炎（OA）：GelMA被用作药物（如黄芪多糖APS、姜黄素）的长效控释平台，以实现“抗炎-软骨分化”双重效应。研究还设计了可响应基质金属蛋白酶（MMP）、活性氧（ROS） 或力学应力等OA病灶微环境信号的智能响应系统，实现精准给药。
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激素性股骨头坏死（SONFH）：研究聚焦于解决氧化应激损伤、恢复血供和促进骨再生。例如，将金属有机框架（MOF-818） 与GelMA结合构建的复合支架，能高效清除ROS，调节巨噬细胞向抗炎的M2型极化，同时促进血管化和新骨形成。另一策略是利用GelMA的缓释特性负载去铁胺（DFO），持续激活HIF-1α通路，促进血管生成。
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骨质疏松（OP）性骨缺损：针对老年性OP中骨髓间充质干细胞（BMSCs） 衰老的问题，研究将GelMA水凝胶修饰在钛合金植入体表面，通过持续释放白藜芦醇等物质，调节局部骨形成微环境，增强种植体骨整合。此外，将负载锶的层状双氢氧化物（Sr-LDH） 与GelMA结合，能协同促进成骨和血管生成。
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牙周炎与牙槽骨再生：GelMA水凝胶可作为牙周膜干细胞（PDLSCs） 的理想载体，并通过3D生物打印技术制造个性化的仿生牙周模块。同时，GelMA还能作为外泌体（Exosomes） 的高效递送载体，延长其在病灶部位的保留时间，发挥免疫调节和组织再生协同作用。为应对感染，GelMA复合系统还能负载抗菌成分（如铋纳米粒子、米诺环素），实现抗菌与骨再生功能的同步调控。
GelMA在骨骼类器官构建中的应用
骨骼类器官是利用干细胞自组织能力，在体外模拟骨组织结构与功能的3D微组织。GelMA多孔的网络结构能为BMSCs的粘附、增殖和自我组织提供骨架空间。其可调的力学性能和生化信号负载能力，能有效引导细胞命运，促进类器官的成熟。例如，10%浓度的GelMA水凝胶的弹性模量恰好覆盖了成骨和软骨形成的最佳刚度范围，能促进BMSCs向成骨细胞和软骨细胞分化，构建出骨类器官。
临床转化的考量与挑战
尽管临床前研究取得了显著进展，但GelMA基纳米复合材料的临床转化仍处于早期阶段。主要挑战包括：1) 对于许多承重骨应用，其机械强度仍需加强；2) 光交联过程（特别是使用紫外线时）可能对包封细胞造成损伤；3) 大规模生产中的批次间重现性、符合良好生产规范（GMP） 标准的生产路径、灭菌兼容性等实际问题；4) 支架降解动力学必须与新骨形成速率精确匹配，以确保提供持续力学支撑的同时避免支架过早失效。未来的研究需要优先进行大动物模型验证，开发标准化的制造方案和临床兼容的交联策略，以填补实验成功与临床应用之间的鸿沟。
总之，GelMA基纳米复合材料凭借其多功能性和高度适应性，已成为骨缺损再生领域一个极具前景的平台。通过整合材料科学、力学生物学、免疫学和转化医学，GelMA平台有望从实验性构建体，最终演变为修复复杂骨缺损的临床可行方案。
