综述：纳米酶在糖尿病足溃疡治疗中的最新进展

《International Journal of Nanomedicine》：Recent Advances in Nanozymes Toward Diabetic Foot Ulcers

本文系统评述了纳米酶在糖尿病足溃疡（DFU）治疗中的最新进展。DFU是一种由长期高血糖引起的、涉及慢性炎症、氧化应激、易感感染和缺氧的复杂并发症，传统疗法疗效有限。该综述深入探讨了纳米酶（一类模拟天然酶功能的人工纳米材料）如何通过模拟过氧化物酶（POD）、过氧化氢酶（CAT）、超氧化物歧化酶（SOD）、氧化酶（OXD）和葡萄糖氧化酶（GOx）等多种酶活性，重塑伤口微环境，实现协同抗菌、抗氧化、抗炎、促血管生成和组织修复的多功能集成治疗策略，为DFU的精准治疗提供了新的材料学视角和潜在解决方案。

　　

糖尿病足溃疡（DFUs）是糖尿病最严重、最棘手的并发症之一，其根源在于长期高血糖引发的氧化应激、慢性炎症和反复感染。常规的胰岛素疗法等方法难以改善其病理性的伤口微环境，导致愈合缓慢、复发率高。近年来，一类被称为“纳米酶”的人工合成纳米材料脱颖而出。它们不仅具有卓越的催化稳定性、可调的类酶活性，还能实现多功能协同，为主动重塑DFUs的恶劣微环境带来了革命性的希望。

糖尿病伤口微环境的复杂性

要理解纳米酶的作用，首先需要认识糖尿病伤口这个“战场”的特殊性。正常的伤口愈合遵循止血、炎症、增殖和重塑四个有序但重叠的阶段。然而，在高血糖的持续打击下，糖尿病伤口的愈合进程陷入混乱，形成了一个多重病理特征交织的恶劣微环境：

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  高血糖：局部葡萄糖水平过高，导致晚期糖基化终末产物（AGEs）异常积累，使细胞外基质（ECM）交联、硬化，并引发线粒体功能障碍，产生大量活性氧（ROS），造成持续的氧化应激。
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  缺血与缺氧：糖尿病相关的微血管病变导致局部血流灌注不足，氧气和营养供应锐减，而代谢废物（如乳酸）堆积，严重阻碍了需要大量能量的细胞增殖与胶原合成。
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  易感性感染：高糖环境为微生物提供了丰富营养，加之缺氧和白细胞功能受损，伤口极易被细菌（如金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌）定植，并快速形成致密的生物膜。生物膜分泌的胞外聚合物（EPS）构成物理屏障，极大阻碍了抗生素渗透和免疫细胞攻击。
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  持续的炎症反应：伤口处的免疫细胞，特别是巨噬细胞，在多种因素驱动下长期极化为促炎的M1表型，过量分泌肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-1β（IL-1β）等细胞因子，形成难以消退的慢性炎症，阻碍修复进程。
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  蛋白酶活性升高：在慢性感染和炎症下，基质金属蛋白酶（如MMP-2, MMP-9）活性显著升高，而它们的天然抑制剂（TIMP）功能失调，导致新合成的ECM成分和关键生长因子被过度降解，伤口难以进入增殖期。
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  pH失调：与呈现暂时酸性的急性伤口不同，糖尿病伤口常表现为中性至弱碱性（pH 7.0–8.5）环境，这不利于角质形成细胞的迁移和再上皮化，也影响了多种内源性酶和生长因子的功能。

纳米酶的作用机制：模拟天然，超越天然

纳米酶的核心优势在于其可模拟多种天然酶的催化活性。通过掺入Fe、Cu、Mn、Ag、Ce等具有可变价态的金属，纳米材料能够展现出POD、OXD、SOD、CAT乃至GOx等多种酶活性，从而实现对伤口微环境的动态、精准调控。

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  POD样活性：在过氧化氢（H₂O₂）存在下，纳米酶（如Fe₃O₄、CeO₂）能催化产生高毒性的羟基自由基（•OH），高效杀灭细菌。其机制常涉及表面变价金属离子（如Fe³⁺/Fe²⁺）介导的类芬顿反应或电子转移。一个挑战是，许多POD样纳米酶在弱酸性环境下活性最高，而糖尿病伤口常呈弱碱性。为此，研究者开发了集成GOx的复合纳米酶，利用GOx消耗葡萄糖产生葡萄糖酸和H₂O₂，在提供杀菌底物H₂O₂的同时降低局部pH，从而“唤醒”并增强POD活性。
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  OXD与GOx样活性：具有OXD样活性的纳米酶可直接利用环境中的氧气（O₂）产生活性氧杀菌。而GOx样活性则更为独特，例如金纳米颗粒（Au NPs）能像天然GOx一样，催化葡萄糖氧化为葡萄糖酸和H₂O₂。这一过程实现了“一石三鸟”：直接消耗伤口处过多的葡萄糖、产生的酸有助于调节碱性环境、生成的H₂O₂又可作为POD样活性的底物用于杀菌。这种级联反应极大提升了治疗效率。
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  CAT与SOD样活性：在清除感染后，伤口进入增殖修复期，此时需要抗氧化和改善缺氧。CAT样纳米酶能将伤口中过量的H₂O₂分解为水和氧气，既清除ROS又缓解局部缺氧。SOD样纳米酶（如某些碳点、MnO₂）则能催化超氧阴离子（•O₂^?）发生歧化反应，生成H₂O₂和O₂，是抵御氧化应激的第一道防线。更巧妙的是，许多纳米酶同时具有SOD和CAT样活性，可以构成一个级联抗氧化系统：SOD将•O₂^?转化为H₂O₂，CAT随即将其分解，彻底清除ROS链，避免H₂O₂积累产生二次伤害。

智能响应与时空控制

针对伤口不同区域、不同细胞内外微环境的差异（如细菌内部酸性、细胞外中性/弱碱性），研究者设计了能根据pH等刺激智能切换酶活性的纳米酶。例如，一种负载了Fe/Mn异质结的微针，在细胞外的中性/弱碱性环境中主要表现CAT/SOD样活性，清除ROS促进修复；而当其进入细菌内部的酸性环境时，则显著增强POD样活性，释放铁离子诱导细菌铁死亡，实现精准的双向ROS调控。

纳米酶在DFUs治疗中的应用策略

基于上述机制，纳米酶被集成到多种治疗平台中，针对DFUs的多个环节发起“多维度攻击”。

1. 1.
   调控血糖：利用GOx样活性或整合天然GOx，纳米酶系统能在伤口局部消耗葡萄糖，降低糖毒性。更先进的系统能与过氧化氢酶（CAT）耦合，在耗糖的同时，分解产生的H₂O₂为O₂，缓解缺氧。甚至可以将此过程与pH敏感水凝胶结合，实现基于葡萄糖和pH变化的反馈式药物释放，智能维持微环境稳态。
2. 2.
   抗感染：这是纳米酶最早展现优势的领域。通过POD/OXD样活性产生ROS（如•OH, •O₂^?），纳米酶能有效杀灭包括耐药菌在内的病原体。产生的ROS还能氧化降解生物膜中的EPS，破坏其物理屏障。一些具有特殊锋利形貌（如纳米针）的纳米酶，还能物理穿刺细菌膜，与化学杀菌协同作用。
3. 3.
   抗炎与免疫调节：通过SOD/CAT样活性高效清除ROS，纳米酶可以直接抑制ROS介导的炎症信号通路（如NF-κB）过度激活。更重要的是，某些纳米酶（如锰基材料）释放的金属离子（Mn²⁺）能激活cGAS-STING等通路，或将巨噬细胞从促炎的M1表型重编程为抗炎、促修复的M2表型，从根源上缓解慢性炎症。
4. 4.
   协同治疗与递送系统：
   • •
     联合光热治疗（PTT）：将具有光热效应的材料（如金纳米棒、聚多巴胺PDA）与纳米酶结合，近红外光照射产生的局部温和热效应不仅能直接杀菌，还能显著增强纳米酶的催化反应速率，实现物理化学协同抗菌。
   • •
     药物递送：纳米酶本身可作为载体，负载抗生素、生长因子等药物。其催化产生的ROS能破坏生物膜，增强药物渗透；同时，伤口微环境的特定刺激（如pH、H₂O₂）可以触发药物的智能释放，实现精准打击。
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     与水凝胶结合：将纳米酶负载于水凝胶中，是提高其局部滞留、保护催化活性、并提供湿润修复环境的有效策略。智能水凝胶能响应伤口微环境变化，控制纳米酶的释放行为，极大提升了治疗的便捷性和效果。

结论与展望

纳米酶通过其可设计的多种酶模拟活性，为同时解决糖尿病足溃疡的感染、炎症、氧化应激、缺氧和高血糖等多重难题提供了一个极具前景的多功能集成平台。从耗糖杀菌、到抗氧化调免疫、再到促血管再生，纳米酶展现出了主动、精准调控复杂伤口微环境的强大潜力。

然而，将其推向临床仍面临一系列挑战。近期需优先关注其生物安全性、在复杂伤口体液中的长期稳定性以及催化效率的可靠性。中期需致力于优化功能，特别是开发非贵金属的高效GOx样纳米酶，并提高靶向递送的准确性。长期来看，需要构建集治疗与实时监测于一体的“诊疗”系统，并解决规模化生产、质量控制、监管审批和成本效益等转化医学的核心问题。

总之，纳米酶代表了一种应对糖尿病慢性伤口这一顽固疾病的材料学新范式。通过跨学科的持续努力，解决从基础机理到临床转化链条上的关键问题，这些智能的纳米“酶”匠有望在未来真正造福于广大糖尿病患者。