综述：黑素瘤治疗中微针的理性设计与响应性透皮药物递送

《International Journal of Nanomedicine》：Rational Design and Responsive Transdermal Cargo Delivery of Microneedles in the Treatment of Melanoma

这篇综述系统梳理了微针在黑色素瘤治疗中的前沿进展，涵盖其理性设计、多种制备方法（如模板成型、3D打印）、广泛应用模式（化疗、光热/动力疗法、免疫疗法等）以及智能响应性药物释放策略（如pH、光、酶响应）。文章重点阐述了微针如何突破传统透皮给药的局限，通过精确靶向与按需释放，显著提升疗效并降低全身毒性，为这一侵袭性皮肤癌的治疗提供了极具前景的新型透皮给药系统（TDDS）。

　　

引言

黑色素瘤是一种侵袭性强、易转移的皮肤癌，传统治疗方法常难以在肿瘤部位达到有效的药物浓度。微针（Microneedles， MNs）作为一种创新的透皮药物递送系统（TDDS），能够穿透皮肤角质层，形成微通道，从而克服传统给药的局限。它兼具无痛、微创、患者依从性高、生物利用度好等优点，并能实现药物的精确靶向递送与刺激响应性释放，在黑色素瘤治疗中展现出巨大潜力。

微针的制备

微针的功能在很大程度上取决于其制备方法和工艺。主流的制备方法包括模板成型、3D打印和微机电系统（MEMS）。

模板成型

这是最具规模化生产潜力的方法，通过将液体材料注入模具（如聚二甲基硅氧烷PDMS、硅或金属模具）中成型。具体技术包括：

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  光固化：利用紫外光等引发光敏材料（如甲基丙烯酰化明胶GelMA）发生光化学反应，由液态转变为固态，可用于制备单层或双层微针。
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  离心辅助浇铸：在模板成型基础上引入离心技术，确保材料在模具内均匀分布，提高制备效率，适合制造载有多种药物的溶解性微针。

3D打印

又称增材制造，通过材料逐层沉积形成微针，无需预制模具，适合复杂结构定制。主要技术有：

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  立体光刻（SLA）：通过光聚合从下至上构建三维微结构，可制造高精度的微流体中空微针。
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  双光子聚合（2PP）：一种基于激光的快速成型技术，可直接制造各种几何形状的中空微针。
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  混合激光打印（HLP）：包含连续液体界面生产（CLIP）等技术，是一种无模具的一步法连续制造工艺，可快速制作不同几何形状的微针原型。
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  喷墨打印：可用于微针的涂层，将活性物质以微小液滴形式均匀分布在针体表面。

微机电系统（MEMS）

通过光刻、蚀刻和薄膜沉积等微加工技术实现微针阵列的高精度制造。例如，结合金属辅助化学蚀刻（MACE）可制造可生物降解的微型多孔硅针。MEMS技术精度极高，但设备成本高、步骤复杂。

微针在黑色素瘤治疗中的应用

皮肤是抵御外界物质的第一道防线，但其坚固的屏障（特别是角质层）严重阻碍了药物的渗透。微针长度通常在400-1000 _μm之间，能够穿透角质层，直接将药物递送至真皮层，极大提高了局部靶向治疗的效率，同时减少了全身毒性。

化疗药物的递送

微针可以改善化疗药物的溶解性，避免首过效应，并降低全身暴露和副作用。例如，“海绵涂层”多孔微针可以实现亲水性药物卡铂（CBP）和疏水性药物伏立诺他（SAHA）的共装载与快速释放。可生物降解的多孔硅针则可实现药物的持续释放。

光热疗法（PTT）的应用

光热疗法利用具有高光热转换效率的材料，在近红外光照射下将光能转化为热能，消融癌细胞。微针平台可以实现光热剂（如硫化铜CuS）的局部高效递送。例如，将硝普钠和Fe²⁺离子载入微针，可在紫外光照射下暴发性释放一氧化氮（NO），同时发挥近红外光热效应，并促进组织再生。

光动力疗法（PDT）的应用

光动力疗法通过局部激活肿瘤内的光敏剂，产生化学损伤以杀死肿瘤细胞。微针辅助的PDT能有效提高光敏剂（如5-氨基酮戊酸5-ALA）的透皮递送率。研究表明，涂层微针递送5-ALA产生的原卟啉IX（PpIX）光漂白量是乳膏组的两倍。

靶向治疗的应用

微针能有效实现药物的透皮靶向递送。例如，结合聚乙烯亚胺（PEI）的溶解性微针系统，可局部递送STAT3 siRNA至皮肤，高效沉默B16F10细胞中的STAT3基因。在微针聚合物中加入少量氧化石墨烯（GO），可显著增强机械强度，并赋予其近红外光激活释药、抗菌抗炎等新特性。

免疫疗法（Immunotherapy）的应用

肿瘤免疫疗法面临全身给药不良反应大、肿瘤微环境（TME）阻碍药物积累等挑战。微针可精确、持续地在病灶局部释放药物。例如，负载抗PD-L1（aPD-L1）和抗CTLA-4抗体的微针；或将光热免疫纳米颗粒（如负载黑磷量子点BPQD和阿霉素DOX）与可溶解微针结合，通过化学光疗引发肿瘤细胞免疫原性死亡，增强免疫检查点阻断疗法的效果。

饥饿疗法（Starvation Therapy）

通过切断肿瘤的能量供应来治疗。例如，将葡萄糖氧化酶（GOx）封装在聚多巴胺纳米胶囊中，并整合进可溶性微针，局部递送后可持续消耗黑色素瘤组织中的葡萄糖，抑制肿瘤生长。

组织再生（Tissue Regeneration）

微针在实现治疗效果的同时，还能促进组织修复。例如，双层微针的顶层载药用于杀伤肿瘤，底层支撑层则在药物释放后覆盖伤口，促进内皮细胞和成纤维细胞增殖，加速皮肤再生。

多模态疗法（Multi-Modal Therapy）

结合两种或多种疗法以克服单一疗法的局限性。微针为联合治疗提供了理想平台，可将不同理化性质的药物整合于单一系统。例如，将光热剂吲哚菁绿（IR820）与化疗药物姜黄素纳米粒结合，制备双层微针，实现光热-化疗协同抗肿瘤及皮肤修复的双重功能。

响应性透皮药物递送的微针

通过结合刺激响应性材料，可以构建智能微针，响应内源性（如pH、活性氧ROS、酶）或外源性（如光、温度、超声、磁场）刺激，实现药物的按需、精准释放，最大化疗效并减少副作用。

外源性刺激响应性微针

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  超声响应：利用超声的空化效应和热效应，促进药物在组织中的渗透和释放。
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  光响应：近红外（NIR）光因组织穿透深、损伤小而备受关注。例如，负载CuO₂纳米颗粒的微针，在酸性肿瘤微环境中自供应H₂O₂进行化学动力学治疗（CDT），同时具备NIR光热性能，可实现协同治疗。
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  电响应：利用电场调节或促进药物释放，如电调制水凝胶微针阵列（EMH-MNA）。
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  磁响应：通过外部磁场无线驱动含磁性材料（如磁性石墨烯量子点MGQD）的微针，实现靶向与跟踪给药。

结论与展望

微针技术为黑色素瘤的治疗提供了一种高效、安全、患者友好的新策略。通过理性设计、多样化的制备工艺以及与多种治疗模式的结合，微针在提高药物局部浓度、实现精准靶向和智能控释方面展现出显著优势。智能响应性微针更进一步，能够根据肿瘤微环境的特异性或外部指令按需释药。尽管在临床转化中仍面临尺寸一致性、生物相容性、大规模生产成本控制等挑战，但随着技术的不断突破，微针有望在未来黑色素瘤乃至更广泛的疾病治疗领域发挥关键作用。