《International Journal of Nanomedicine》：Nanomaterial-Enhanced Conductive Hydrogels for Peripheral Nerve Repair: Biomimetic Design, Mechanisms, and Translational Challenges
外周神经损伤（PNIs）是一个普遍且后果严重的临床问题，每年发病率估计为每10万人13-23例。尽管显微外科技术不断进步，但功能恢复仍不完整，特别是对于涉及长段神经缺损的损伤。目前，自体神经移植是修复大型缺损的“金标准”，但存在供区发病率和来源有限的缺点。因此，开发能够复制自体移植物优势而不带其固有缺陷的合成或混合生物材料，成为外周神经组织工程的核心追求。
导电水凝胶用于外周神经修复
外周神经再生是一个高度协调的多步骤生物学过程，涉及瓦勒变性、施万细胞活化、轴突发芽、髓鞘再生和功能再支配。生物电信号在这一过程中扮演着关键但常被低估的角色。内源性电场通过调节钙内流、膜极化和细胞内信号通路（如PI3K/Akt和MEK/ERK）来影响神经突生长、施万细胞迁移和细胞骨架组织。导电水凝胶通过在损伤部位放大或恢复这些生物电信号，在近端和远端神经残端之间实现连续的电通讯。相比电惰性支架，导电水凝胶通过提供一个许可的电活性微环境，能增强轴突延伸、促进施万细胞髓鞘化，并加速功能恢复。
导电水凝胶的设计策略
为外周神经修复合理设计导电水凝胶，需要将力学顺应性、导电性和生物相容性集成于单一平台。理想的系统应再现神经组织的含水、粘弹性本质，同时能跨损伤区域实现有效的信号转导。实现这种微妙的平衡需要对材料组成、网络结构和电活性功能进行精确控制。
自然与合成聚合物骨架
水凝胶骨架定义了支架的结构框架，决定了其力学韧性、降解行为以及与宿主组织的相互作用。明胶、透明质酸、藻酸盐和壳聚糖等天然聚合物因其固有的生物相容性和与细胞外基质（ECM）成分的相似性而备受青睐。例如，基于藻酸盐的水凝胶已被证明能促进施万细胞迁移，同时减轻纤维化包裹，从而增强功能神经恢复。相比之下，聚丙烯酰胺、聚乙烯醇（PVA）和聚乙二醇（PEG）等合成聚合物能更好地控制网络均匀性、力学刚度和降解动力学。结合天然和合成成分的杂化水凝胶正变得特别有前景，因为它们将天然基质的生物活性与合成聚合物的可调性和可重复性结合起来。
导电机制：电子传导与离子传导
导电水凝胶的一个定义性特征在于其电荷传输机制。传统设计采用电子导体，包括PEDOT、石墨烯和MXene。这些材料通过渗透导电网络传输电子，实现类似于神经元传导的快速信号传播。将聚吡咯（PPy）或PEDOT整合到水凝胶基质中已被证明能刺激神经突延伸、增强施万细胞活性并加速髓鞘形成。
然而，生物组织主要利用离子传导，通过Na+、K+和Ca2+离子的通量传输信号。为了更好地模拟这种天然模式，研究人员开发了包含两性离子或聚电解质成分的离子导电水凝胶。这些系统促进了连续的离子传输，在生理环境中保持了电化学稳定性，并在临床前研究中显示出与自体移植物相当的再生效果。最近的离子凝胶系统，如基于纤维素的类橡胶可拉伸导体，进一步说明了软离子导电网络在生物电子界面中的潜力。
最佳传导模式取决于具体情境：电子系统在放大外部电信号方面表现出色，而离子系统则能实现更高的生物亲和力与长期相容性。同时耦合电子和离子传输的杂化水凝胶正在兴起，提供了协同的导电性以及与神经微环境的更好整合——这一方向可能主导下一代电活性生物材料的发展。
导电聚合物、碳基纳米材料和MXene的整合
导电聚合物仍然是水凝胶电活性的基石。聚吡咯（PPy）和PEDOT因其可调的导电性、稳定性和已确立的生物相容性而被广泛使用。当整合到甲壳素或透明质酸等生物聚合物框架中时，它们赋予支架自修复、可注射和电响应特性——这些是微创神经修复所必需的特征。
同时，碳基纳米材料——包括石墨烯和碳纳米管——拓展了导电水凝胶的功能边界。它们的高长径比创造了有效的电子通路，同时增强了力学强度。此外，它们固有的光热和抗氧化特性赋予了额外的治疗益处，如细菌抑制和氧化应激缓解。
最近，MXene纳米片作为下一代导电纳米填料崭露头角。凭借其卓越的导电性、亲水性和表面可修饰性，MXene可以均匀分散在水凝胶基质中，形成稳定且可调的电活性网络。例如，MXene调节的明胶甲基丙烯酰胺（GelMA）水凝胶在坐骨神经损伤模型中表现出优化的导电性、可控降解和增强的轴突再生。
平衡导电性与柔软性、可降解性和生物粘附性
导电水凝胶设计中的一个持久挑战是实现电活性与力学/生物相容性之间的微妙平衡。导电填料的过度负载常导致脆性或细胞毒性，而负载不足则会损害信号传输。最成功的系统在保持类组织柔软度和弹性的同时，能与神经再生同步降解，并牢固地粘附在神经残端以防止微动或液体渗入。
最近的创新突出了几种有效的策略。例如，苯硼酸酯修饰的水凝胶在不牺牲导电性的情况下，显示出改善的拉伸性和神经粘附性。同样，受贻贝粘附启发的邻苯二酚功能化水凝胶实现了强大的生物粘附和无缝线植入，同时保持了高电性能和长期稳定性。
先进功能与智能系统
早期导电水凝胶主要关注将导电性与力学顺应性结合，而最近的进展已转向旨在满足复杂外周神经损伤临床现实的多功能和自适应系统。这些新兴的水凝胶架构超越了被动支架，能够主动与生物组织相互作用、动态响应环境线索并与生物电子系统集成。
自修复、可注射和可喷涂水凝胶用于微创应用
传统的神经修复程序通常涉及开放手术和机械缝合，这增加了感染、疤痕和延迟恢复的风险。相比之下，自修复和可注射导电水凝胶被设计成能够实现微创或图像引导的直接损伤部位给药，从而降低手术复杂性并改善患者预后。
自修复系统依赖于可逆动态键——如硼酸酯键、席夫碱或氢键——来在变形或机械破坏后恢复结构完整性。一个值得注意的例子是自修复导电水凝胶（ECHs），它提供了一种灵活、自适应且具有临床前景的替代传统刚性导电支架的方案。这些材料具有出色的自修复和组织粘附特性，使其能够紧密粘附在受损神经纤维上，并自发形成管状结构而无需缝合或侵入性操作。其稳定的导电网络与神经组织建立了紧密的电桥，促进有效的信号传输和细胞通讯。
同时，可喷涂水凝胶配方正在成为解决不规则、小直径或难以到达的神经缺损的创新方法。最近一项研究开发了一种包含碳纳米管的原位喷涂粘附导电水凝胶，它可以保形地涂覆神经表面，并在横断的海绵体神经之间重建电连续性。
粘附性和无缝线绷带用于神经表面应用
用于外周神经修复的传统显微外科技术通常依赖于精细缝合来固定移植物或导管——这一过程可能加剧机械创伤并延长手术时间。粘附性水凝胶提供了一种无缝线的替代方案，简化了手术过程，同时保持与神经组织的紧密电学和机械接触。
例如，一种由电纺透明质酸纤维涂覆聚吡咯构成的纤维状水凝胶绷带，提供了优异的柔韧性、贴合性和导电性。当在坐骨神经挤压伤大鼠模型中体内应用时，这种粘附性水凝胶无需缝合即可在损伤周围形成稳定的包裹，增强轴突再生并防止肌肉萎缩。
扩展这一原理，导电水凝胶袖带系统被设计为既可作为粘附性敷料，又可作为生物电子界面。一种高导电、粘附且生物相容的水凝胶被证明能与神经残端形成无缝接触，同时作为闭环神经调节的电活性导管。
多功能支架整合药物输送、抗菌活性和光热疗法
导电水凝胶设计的最新进展强调多功能性——即同时支持电信号传导、控制生化环境以及对抗感染、炎症和缺血等病理挑战的能力。这些杂化支架将导电性与可控药物输送、抗氧化活性和免疫调节相结合，实现协同治疗效果。
一个代表性例子是一种共负载姜黄素和黑色素启发纳米颗粒的多功能导电水凝胶。该系统不仅增强了施万细胞增殖和轴突生长，还赋予了光热抗菌能力和活性氧清除能力，从而加速了感染性糖尿病创面的恢复。刺激响应系统，如葡萄糖响应性纳米酶水凝胶，说明了生物材料如何动态调节炎症和代谢微环境，这对糖尿病神经修复尤其相关。
另一个有前景的方向整合了抗炎和神经营养策略。神经炎症的调节日益被认为是神经修复的关键治疗轴心。一种将PEDOT嵌入壳聚糖-纤维素网络的导电水凝胶在释放辛伐他汀以抑制过度炎症和促进M2型巨噬细胞极化的同时，表现出稳定的导电性。这种双功能架构为神经修复建立了一个更许可的微环境，强调导电性和免疫调节可以协同作用以优化再生结果。
此外，最近的研究将血管生成或光热功能引入导电水凝胶基质。通过掺入血管内皮生长因子或光热纳米成分，这些支架能同时刺激血管再生和神经元生长——这是功能恢复至关重要的两个相互依赖的过程。
仿生与仿生方法
外周神经修复导电水凝胶设计的一个新兴范式是应用仿生和仿生原理。外周神经系统以生化、形貌和电生理线索的精确组合为特征，这些线索共同支配轴突再生和髓鞘再生。因此，在工程材料中再现这些天然特征已成为开发下一代支架的基石，这些支架超越了被动支持，走向动态生物模拟。
细胞外基质模拟设计与脱细胞基质复合材料
外周神经的细胞外基质提供了一个复杂的3D微环境，通过生化和机械线索调节施万细胞粘附、增殖和轴突寻路。模拟这种复杂性仍然是生物材料设计的一个关键挑战。由天然聚合物（如明胶、胶原蛋白和透明质酸）组成的导电水凝胶与细胞外基质成分和结构非常相似，同时允许用导电填料进一步功能化。这些杂化系统恢复了生物电通讯和结构完整性，促进了同步的神经再生。
例如，展示了一种用于外周神经损伤修复的多功能细胞外基质基导电神经引导导管（HE-NGC）的开发。通过整合电喷射3D打印和静电纺丝，研究人员制造了一个对齐的形貌支架以引导神经再生，同时用脐带来源的脱细胞细胞外基质（dECM）水凝胶和细胞外囊泡（EVs）填充管腔，以创建仿生微环境。脱细胞细胞外基质水凝胶中细胞外囊泡的持续释放增强了体外施万细胞（SC）和PC12细胞的增殖和迁移。在体内，该导管成功桥接了12毫米的大鼠坐骨神经缺损，恢复了运动功能并促进了髓鞘再生。
此外，脱细胞成分与合成聚合物骨架的结合在不影响生物相容性的情况下提供了改善的力学稳定性和降解控制。这种方法允许对粘弹性特性进行微调，以匹配外周神经的特性，促进最佳的细胞-基质串扰和定向轴突生长。
对齐纤维、多通道导管和形貌线索
形貌引导在外周神经再生中同样扮演着至关重要的角色。在天然神经中，对齐的基底膜管提供了连续的物理轨迹，引导轴突延伸和施万细胞迁移。为了模拟这一点，导电水凝胶现在被设计成具有各向异性的结构，包括对齐的纤维、沟槽和多通道导管。
例如，开发了一种多尺度导电神经引导导管（MF-NGC），由静电纺丝聚己内酯（PCL）/胶原蛋白纳米纤维作为外鞘，还原氧化石墨烯（rGO）/PCL导电微纤维作为骨架，PCL微纤维作为内部支撑。3D打印的MF-NGC表现出优异的渗透性、力学稳定性和导电性，在体外显著促进了施万细胞伸长和PC12神经突生长。在大鼠坐骨神经缺损模型中，该导管增强了血管生成并诱导M2巨噬细胞极化，从而改善了轴突髓鞘化、肌肉质量恢复和功能恢复。
超越纤维基质，多通道水凝胶导管已被引入以模拟神经的束状组织。通过将管腔分成多个平行的微通道，这些支架有效地防止了轴突错向，并创造了有利于同步再生的形貌。最近一个整合了多通道几何结构、导电性和生化梯度——即所谓的三重线索系统——的设计，实现了优越的神经传导速度和形态学再生。
在纳米尺度上，引入表面脊、沟槽或导电纳米图案已被证明可以调节施万细胞方向和细胞骨架组织，进一步增强定向轴突生长。
多梯度策略结合导电性、生化信号和力学引导
在体内，神经再生沿着多个相互交织的梯度——电学的、生化的和力学的——进行，这些梯度在愈合过程中动态演变。因此，在水凝胶支架内重现这些多梯度环境代表了一种复杂的仿生策略，以同步修复过程。
例如，开发了一种多通道导电梯度水凝胶导管（NGF-AGHC），该导管整合了形貌排列、导电性梯度和神经生长因子（NGF）梯度，以促进外周神经再生。通过对氧化石墨烯（GO）/聚乙烯醇（PVA）溶液进行定向冷冻干燥和多巴胺辅助还原制备，该导管实现了空间可控的导电性和神经生长因子分布。在体外，该导管有效引导PC12细胞的神经突生长和神经元分化，而在体内，它增强了轴突对齐、髓鞘再生和功能恢复，其表现与自体移植物相当。
同时，生化梯度——例如神经营养因子或趋化因子的可控释放——引导施万细胞迁移并指导轴突延伸。当与力学梯度（其中刚度从顺应性神经组织逐渐过渡到更刚性的锚定区域）整合时，这些系统可以动态调节细胞行为和力学负荷分布。
转化障碍与临床展望
尽管导电水凝胶在外周神经修复方面取得了显著进展，但从实验室到临床的过程仍然复杂且不确定。虽然临床前模型已持续证明功能恢复和生物相容性，但将这些材料转化为可靠、获监管批准的临床产品仍面临众多科学、技术和伦理障碍。
长期安全性与免疫相容性
对于任何可植入生物材料，长期安全性和免疫整合至关重要。导电水凝胶应保持其生物电功能，同时最大限度地减少慢性炎症、纤维化包裹和细胞毒性降解副产物。实现这些材料的导电填料——如聚吡咯、PEDOT、石墨烯和MXene纳米片——如果未适当稳定或功能化，可能引发免疫激活或氧化应激。
最近的研究显示了令人鼓舞的短期结果，证明了电学稳定性和有利的宿主反应。例如，一种两性离子导电水凝胶基神经引导导管有效促进了外周神经再生，同时在大鼠模型中显著抑制了纤维化包裹和巨噬细胞驱动的炎症。然而，这些结果尚未在慢性或大动物模型中得到验证，在这些模型中，降解动力学、填料清除和全身免疫反应可能与啮齿动物研究有显著差异。
未来几代导电水凝胶可能会整合免疫调节设计策略——包括表面接枝的两性离子部分、生物活性肽或控释抗炎剂——以实现长期生物相容性。此外，降解为无毒性、可经肾脏排泄片段的可降解导电网络对于确保临床安全至关重要。
可扩展且可重复的制造工艺
导电水凝胶临床转化的一个持续瓶颈是其合成的可扩展性和可重复性。实验室配方通常依赖于多步聚合、复杂的交联机制或昂贵的导电纳米材料，这些在工业条件下难以复制。组成或交联密度的批次间差异会改变导电性、力学行为和降解速率——这些是对监管批准和一致治疗效果至关重要的参数。
交联对神经修复水凝胶的性能至关重要。物理方法（氢键、离子相互作用）提供了可注射性、自修复性和应力松弛，有利于微创手术，但通常缺乏长期稳定性。化学交联（例如，席夫碱反应、光聚合）提供了优越的力学强度和耐久性。在导电水凝胶中，交联密度严重影响导电性；过度交联阻碍离子传输，而交联不足则削弱结构。因此，理想的神经修复支架需要一个平衡的交联策略，在保持导电性的同时匹配天然神经组织的粘弹性。
为了克服这些障碍，转化研究应强调跨实验室的标准化制造方案和工艺验证。3D打印、微流控模板和连续流聚合等技术正在成为精确控制结构和组成的可扩展途径。此外，整合基于机器学习的工艺优化可以帮助建立材料一致性和性能的预测模型，为工业可重复性和监管合规铺平道路。
与可穿戴设备和个性化医疗的整合
导电水凝胶的临床未来很可能在集成的治疗生态系统内展开，而不是作为独立的植入物。这些材料可以作为生物电子界面，将再生的神经与能够实时电生理监测和自适应刺激控制的可穿戴或可植入设备连接起来。
例如，为闭环神经调节开发的高导电、粘附且生物相容的水凝胶，可以动态地与受损神经对接，以提供反馈控制的刺激并加速再生。这样的系统预示着一个个性化神经康复的新时代，其中刺激模式和修复策略基于患者特定的生理数据进行持续优化。
同时，3D打印和生物设计技术使得基于个体化影像和损伤几何形状制造患者定制的导管和支架成为可能。与可穿戴传感器的集成可以进一步实现对恢复动态、肌电图活性和炎症生化标志物的纵向监测。
未来展望
导电水凝胶研究的快速进展为其向外周神经修复的转化奠定了坚实基础。然而，该领域仍处于临床实现的早期阶段，在材料科学、生物工程和神经生物学的交叉领域，几个变革性方向正在显现。下一代导电水凝胶很可能演变成智能、患者特异性和多功能的系统，它们不仅被动支持组织再生，还能主动感知、响应和适应生物环境。
具有自适应、刺激响应特性的智能水凝胶
传统水凝胶提供静态的物理化学环境，而神经再生本质上是一个动态的多阶段过程，需要与生物修复时间线同步演变的材料。赋予导电水凝胶自适应和刺激响应特性——对pH、温度、活性氧、酶活性或外加电场的变化作出反应——代表了下一代生物功能支架的发展方向。
例如，能够在机械变形下自主恢复结构完整性的自修复水凝胶，可以在整个再生过程中保持导电通路并确保稳定的电耦合。正如先前研究所例证的，动态交联和可逆键合化学可以产生在炎症时释放生物活性线索或在整个愈合阶段调整刚度和导电性的“活”支架。最近的研究还表明，两性离子水凝胶可以在力学训练下进行结构重塑，凸显了其作为动态神经环境适应性支架的潜力。
3D打印与患者定制导管制造
增材制造与导电水凝胶技术的融合开启了个性化神经再生的新范式。3D生物打印的进步使得直接从患者影像数据制造解剖学精确的神经导管成为可能，从而对导管几何形状、孔隙率和微通道排列提供了无与伦比的控制。
最近的研究强调了可打印导电纳米材料（如MXene或石墨烯）如何嵌入到水凝胶基质中以建立连续的电活性网络。这些结构可以在空间上引导再生轴突，并促进近端和远端神经残端之间的双向电通讯。从长远来看，这种针对患者的、数据驱动的制造策略可以减少免疫并发症，改善移植物整合，并促进根据个体缺损形态和电生理需求量身定制的定制神经修复设备的可扩展制造。
与生物活性剂的联合疗法
虽然导电水凝胶本身提供了结构和电学线索，但将它们与生化或细胞疗法结合可能产生协同结果。最近的研究探索了将干细胞（如间充质干细胞和神经干细胞/祖细胞）整合到导电水凝胶基质中，以协同增强神经再生。导电水凝胶提供了一个支持性微环境，改善了干细胞存活，促进了神经分化，并通过释放神经营养和血管生成因子促进了旁分泌信号传导。导电性通过调节与神经发生相关的膜电位和细胞内信号通路进一步增强了干细胞功能。尽管有这些优势，负载干细胞的导电水凝胶面临着显著的挑战，包括潜在的致瘤性、免疫排斥、有限的细胞保留和监管复杂性。此外，如果未精确控制，电过度刺激可能对干细胞存活产生不利影响。封装干细胞来源的外泌子提供了一种有前景的方法，以递送一系列增强血管生成、神经发生和免疫调节的旁分泌信号。同样，从水凝胶基质中持续释放神经生长因子或脑源性神经营养因子等生长因子，可以建立空间可控的梯度，协调细胞浸润和轴突延伸。
特别是，多功能支架例证了整合导电聚合物、可降解骨架和生物制剂以调节神经免疫微环境的潜力。此外，嵌入这些水凝胶中的基因递送功能可以实现施万细胞或巨噬细胞中转录程序的局部和瞬时调节，将前沿推向能够自我调节治疗行动的智能免疫调节生物材料。
与生物电子学和人工智能驱动系统的融合
也许最具远见的方向是导电水凝胶与生物电子学和人工智能赋能平台的无缝集成。导电水凝胶作为神经组织与电子设备之间理想的软界面，将力学顺应性与高信号保真度结合在一起。最近的发展展示了允许实时记录和反馈刺激的粘附性、生物相容性水凝胶，而没有刚性电极的缺点。在未来的临床应用中，这些混合系统可以作为闭环神经调节平台运行，动态感知神经活动，解码电生理信号，并响应性地提供定制的电学或生化刺激。结合人工智能算法，此类系统可能根据患者特定的恢复情况自动调整刺激参数，为自适应、精确引导的神经康复铺平道路。最终的愿景是一种生物电子-生物材料共生体，其中水凝胶基支架既作为再生基质，又作为智能传感-执行系统，预示着个性化神经修复治疗学的新时代。
尽管导电水凝胶在促进外周神经再生方面已显示出重大前景，但仍需考虑几个未解决的挑战和局限性。例如，MXene或PEDOT等导电填料的过度掺入可以提高电活性，但可能导致脆性或细胞毒性，且长期体内安全性数据仍然有限。关于纯离子导电水凝胶和可降解导电聚合物的研究相对较少，且报告的再生结果有时在不同模型或制造方法之间存在不一致。此外，水凝胶降解速率和免疫反应的差异会影响可重复性和功能恢复。与美国食品药品监督管理局（FDA）批准的导管和杂化支架等
