利用计算机模拟技术研究芪类化合物对Aβ42原纤维的分子结构破坏作用

《Journal of Biomolecular Structure and Dynamics》：In-silico investigation of the molecular disruption of Aβ42 protofibril by stilbenoids

淀粉样蛋白β42自组装为原纤维和纤维的过程是阿尔茨海默病核心特征，研究五种天然双苯 stilbenoids（雷帕托齐定、picetannol等）通过分子对接、动力学模拟和结构分析，发现雷帕托齐定结合自由能最低（-16.73±5.81 kcal/mol），显著破坏氢键网络和盐桥结构，导致纤维刚性丧失，RMSD和Rg值升高，证实其为β42纤维稳定剂。

　　

摘要

淀粉样蛋白聚集成原纤维和纤维状结构是阿尔茨海默病（AD）的核心特征，因此破坏这种聚集过程成为一种有前景的治疗策略。本文通过综合的计算机模拟方法评估了五种天然存在的联苯类化合物——白藜芦醇（Resveratrol）、Piceid、Astringin、Piceatannol和Rapontigenin——对淀粉样蛋白聚集的稳定性的影响。研究方法包括分子对接、500纳秒的全原子分子动力学模拟、MM-PBSA结合自由能计算以及结构分析（如均方根偏差RMSD、RMSF、回转半径、氢键和盐桥动态、层间接触以及主成分分析），以捕捉配体对纤维稳定性的影响。分子对接结果显示，这些化合物优先结合在淀粉样蛋白链间界面的特定位点（PHE19、PHE20、VAL36、GLY38）。在所研究的化合物中，Rapontigenin表现出最低的结合自由能（ΔGbfe = -16.732 ± 5.807 kcal/mol），并显著破坏了氢键网络、盐桥的稳定性以及纤维的紧凑性。结构分析还表明，该化合物导致链末端变形、RMSD和回转半径增加，以及构象分布范围扩大，从而降低了纤维的刚性。Piceatannol和Piceid具有中等程度的不稳定化作用，而Astringin和白藜芦醇的影响则较小。这些发现表明Rapontigenin是破坏淀粉样蛋白原纤维的有效物质，同时突显了基于计算机模拟的策略在靶向蛋白质聚集体研究中的价值。