《Cancer Management and Research》：Clinicopathological and Genomic Analysis of SMARCA4-Deficient Non-Small Cell Lung Cancer: A Retrospective Cohort Study
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这篇回顾性队列研究通过分析47例患者的临床病理、分子及预后特征，系统揭示了SMARCA4缺失型非小细胞肺癌（SMARCA4-dNSCLC）作为一种罕见且极具侵袭性亚型的独特全貌，为改善这一预后不良疾病的临床识别与管理策略提供了重要依据。
摘要
背景：SMARCA4缺失型非小细胞肺癌（SMARCA4-dNSCLC）是一种罕见且极具侵袭性的肺癌亚型，治疗选择有限。本研究旨在分析其临床、病理、分子及预后特征，以提高对该疾病的认识并明确生存决定因素。
方法：这是一项回顾性队列研究，纳入了2022年7月至2024年1月在安徽省胸科医院经病理确诊的47例SMARCA4-dNSCLC患者。SMARCA4缺失通过免疫组织化学（Immunohistochemistry, IHC）检测BRG1蛋白表达缺失来定义。研究回顾了临床资料、影像学发现、组织病理学、分子特征、治疗方案和随访结果。使用Kaplan-Meier曲线和Cox比例风险回归模型分析总生存期（Overall Survival, OS），以确定独立的预后因素。
结果：该队列患者主要为老年男性吸烟者（中位年龄66岁；87%为男性），且多数为晚期疾病（47%在诊断时已存在远处转移）。影像学上通常表现为边界不清的大块坏死性肿块。腺癌是最常见的亚型（60%）。免疫组化显示BRG1表达缺失（91%），常见TTF-1阴性，并且Ki-67高表达。常见的基因改变包括TP53、KRAS和STK11突变，而EGFR突变罕见。在接受治疗组中，中位总生存期尚未达到（中位随访时间：12.3个月），而未治疗组的中位总生存期仅为3个月。晚期TNM分期、远处转移和未接受治疗是独立的不良预后因素（p<0.05）。
结论：SMARCA4-dNSCLC代表了一种独特的、预后不良的临床病理实体。鉴于未治疗的SMARCA4-dNSCLC的侵袭性和不良预后，及时诊断和多模式治疗对于改善生存至关重要。需要进一步的前瞻性研究来优化管理策略。
引言
SMARCA4-dNSCLC是一种新兴的、生物学上独特且高度侵袭性的肺癌亚型，其特征是编码SWI/SNF染色质重塑复合体核心催化亚基BRG1蛋白的SMARCA4基因失活。该亚型因其独特的临床病理特征而日益受到关注，最显著的是其好发于有大量吸烟史的老年男性患者。通过IHC检测BRG1蛋白表达缺失是该病的标志性诊断特征。组织学上，这些肿瘤常表现为低分化或未分化形态，通常具有横纹肌样或实性特征，这使得诊断具有挑战性，尤其是在小活检标本中。此外，这些肿瘤通常缺乏常见的可靶向驱动突变（如EGFR和ALK），限制了治疗选择。因此，包括手术、化疗和放疗在内的常规治疗在该人群中疗效有限。临床结果仍然令人沮丧，许多研究报告的中位OS短至六个月。由于该病罕见（约占NSCLC病例的1-3%）、与其他侵袭性亚型的形态重叠以及缺乏常规的BRG1免疫组化筛查，SMARCA4-dNSCLC在临床实践中常被忽视。本研究旨在全面分析47例诊断为SMARCA4-dNSCLC的患者的临床特征、病理特征、影像学发现、分子改变、治疗策略和预后因素，以增强其临床识别能力，并为风险分层和治疗决策提供证据。
材料与方法
本研究为一项回顾性队列研究，经安徽省胸科医院医学伦理委员会批准。共纳入2022年7月至2024年1月期间在安徽省胸科医院确诊的47例SMARCA4-dNSCLC患者。从病历和病理数据库中检索临床和病理数据。两名获得委员会认证的放射科医师审阅了影像报告。通过门诊和/或电话访谈获取随访数据。收集了以下变量：临床数据（年龄、性别、吸烟史、症状等）、病理数据（组织学亚型、TNM分期、IHC标记物等）、影像学特征（共43例患者有完整胸部CT数据，评估了病变位置、形态、大小、内部成分等）、分子谱分析（24例患者进行了下一代测序，涵盖EGFR、ALK、KRAS、TP53、STK11等关键基因）和治疗信息（包括手术、化疗、免疫治疗、靶向治疗、放疗和支持治疗）。总生存期定义为从病理诊断到因任何原因死亡或截至最后随访日期的存活时间。使用SPSS软件进行统计分析。
结果
患者队列与基线特征
对47例SMARCA4-dNSCLC患者的回顾性分析揭示了独特的人口统计学和临床模式。该队列显示出明显的男性优势（87.2%），中位年龄为66岁。吸烟史普遍存在（63.8%），且仅见于男性患者。肿瘤分期显示该恶性肿瘤的侵袭性：近一半患者（46.8%）在诊断时即为IV期疾病。平均肿瘤直径为48.42 ± 25.02 mm，转移常见于肺、肝、脑和骨等多个部位。解剖学上，肿瘤好发于上叶，其中右肺上叶最常见（29.8%）。值得注意的是，14.9%的病例表现为多灶性或双侧性疾病，表明其侵袭潜力。超过一半的病例（55.3%）伴有肺气肿，强化了与吸烟的联系。
病理学与免疫组织化学特征
病理分析显示，NSCLC的组织学类型多样，其中腺癌最常见（60%）。免疫组化分析揭示几个关键特征：细胞角蛋白（Cytokeratin, CK）在绝大多数病例中表达阳性（98%），证实了这些肿瘤的上皮性质。相比之下，BRG-1表达在43例患者（91%）中完全阴性，另有4例患者（9%）显示部分表达，但通过分子检测证实存在导致功能失活的SMARCA4基因突变。其他标志物如TTF-1和Napsin A表达不一。在评估的39例病例中，PD-L1表达水平各异。大多数病例的Ki-67增殖指数较高，64%的病例（25/39）表达率>50%，这与该癌症的侵袭性相符。
显微镜检查显示肿瘤组织具有独特的形态学特征：肿瘤细胞显示BRG1核表达缺失，这是SMARCA4-dNSCLC的标志。这些细胞也对CK呈阳性，证实了其上皮来源。组织学上，肿瘤表现为凝固性坏死，伴有松散黏附的非典型细胞，排列成片状和巢状。这些细胞具有高核质比、泡状染色质、明显的核仁和嗜酸性细胞质，显示出显著的细胞异型性。
特征性影像学表现
来自43例患者的胸部CT扫描揭示了反映该疾病侵袭性特征的独特影像学模式。原发肿瘤常表现为大的、团块状软组织影，好发于右肺上叶。这些肿块通常边界不清，呈毛刺状，密度不均匀，偶尔伴有内部钙化。许多肿瘤对周围结构产生显著的占位效应，包括支气管受压。此外，多灶性疾病常见，表现为其他肺叶的卫星结节。支气管周围和外周磨玻璃影常伴随主要肿块出现。值得注意的是，潜在COPD的迹象（包括肺透亮度增加和薄壁大疱）很普遍，这与该队列中高发的吸烟史一致。区域性和远处扩散也很明显，纵隔淋巴结肿大和胸膜受累（表现为少量积液）频繁出现。这些影像特征共同构成了与SMARCA4-dNSCLC已知的侵袭性生物学行为一致的影像学图谱。
分子特征与共突变
对24例患者进行的下一代测序（Next-Generation Sequencing, NGS）分析揭示了SMARCA4-dNSCLC的分子基础。分析显示，在分析的SMARCA4-dNSCLC患者亚组中，常见的可靶向驱动基因（如EGFR和ALK）显著缺失：仅有4%的患者存在EGFR突变，未发现ALK重排病例。此外，分析发现了与肺癌进展相关的常见共突变，包括TP53、KRAS、STK11和PIK3CA的突变。
值得注意的是，TP53、KRAS和STK11突变在此队列中的共存可能通过破坏DNA损伤修复和代谢途径进一步增强肿瘤的侵袭性。此外，分子分析还检测到其他可能影响疾病行为的改变，例如在一小部分患者中鉴定出KEAP1和PIK3CA突变。
治疗模式
对47例SMARCA4-dNSCLC患者采用的治疗策略进行了分析。治疗策略因诊断时的疾病分期而有显著差异。对于早期疾病（I期和II期）患者，手术切除是主要的治疗方法，通常联合辅助化疗以降低复发风险。对于更晚期的疾病（III期和IV期），治疗情况更为复杂。III期患者接受了包括化疗（联合或不联合靶向治疗）、免疫治疗（具体药物包括信迪利单抗、阿替利珠单抗、卡瑞利珠单抗）以及这些方式的组合治疗。最具挑战性的治疗决策出现在22例伴有远处转移的IV期疾病患者中。这些患者的治疗方式多样，从全身化疗、免疫治疗到针对具有可操作突变患者的靶向治疗。值得注意的是，有9名患者未接受任何治疗，原因包括个人原因、经济限制或疾病快速进展。分析中的一个重要发现是治疗方法的异质性，即使在同一疾病分期内部也是如此。
生存分析与预后因素
本研究随访截止日期为2024年7月28日。整个队列（47例患者）的中位随访时间为10.5个月。生存分析结果显示，治疗组（n=38）与未治疗组（n=9）的OS存在显著差异。Kaplan-Meier生存曲线分析表明，治疗组的中位OS尚未达到，而未治疗组的中位OS仅为3个月。整个队列的6个月和12个月生存率分别为62%和32%。进一步的亚组分析显示，接受免疫治疗的患者（n=17）的总体生存率显著高于未接受免疫治疗的患者（n=30）（p<0.05）。
为了探讨影响SMARCA4-dNSCLC患者生存时间的因素，对39例数据完整的患者进行了Cox回归分析。单因素分析显示，肿瘤TNM分期、治疗状态和远处转移与患者生存时间显著相关。多因素回归分析进一步证实，晚期TNM分期、未接受治疗和远处转移是SMARCA4-dNSCLC患者生存时间缩短的独立危险因素。
讨论
SMARCA4-dNSCLC是一种罕见且具有侵袭性的NSCLC亚型，其特征是由于SMARCA4基因改变导致BRG1蛋白表达缺失。与之前的研究一致，我们的队列证实了其与男性、大量吸烟史和高龄之间的强关联。与其侵袭性生物学行为一致，该队列中超过60%的患者在诊断时已处于晚期TNM分期，近一半在诊断时已出现远处转移。常见转移部位包括肾上腺、胸膜和远处淋巴结。病理上，腺癌是主要的组织学亚型，其次是低分化和未分化癌。免疫组化方面，SMARCA4缺失肿瘤表现出特征性谱系：几乎普遍存在BRG1缺失、弥漫性CK阳性以及高Ki-67增殖指数。有趣的是，仅有37%的病例表达TTF-1。超过一半的可评估病例观察到PD-L1表达，表明免疫检查点抑制剂可能在部分患者中发挥作用。影像学上，SMARCA4缺失肿瘤常表现为大的、边界不清的肿块，伴有中央坏死、支气管截断和邻近结构侵犯。分子谱分析揭示了可操作驱动突变的低患病率，但涉及TP53、KRAS、STK11和PIK3CA的共突变存在于少数病例中。尽管缺乏标准化的治疗策略，但我们的研究表明，包括手术、化疗、免疫治疗和联合方案在内的治疗干预可能带来生存获益。多变量Cox分析证实，晚期分期、远处转移和未接受治疗是不良预后的独立预测因素，强调了早期诊断和积极管理的重要性。本研究的局限性包括单中心回顾性设计、相对较小的样本量以及治疗方案的异质性。总之，SMARCA4缺失型NSCLC是一种在临床病理学和分子学上独特的实体，与低分化、晚期分期、高增殖指数和有限的治疗反应性相关。我们的研究结果强调了提高临床认识、早期诊断工作（包括BRG1的IHC检测）以及考虑个体化治疗方法的重要性。需要进一步的多中心前瞻性研究和分子引导试验来制定有效的治疗策略并改善这一具有挑战性的患者群体的预后。
