尿液甲基丙二酸（uMMA）：评估老年人维生素B12缺乏与治疗响应的新生物标志物

《Clinical Interventions in Aging》：Examining the Clinical Usefulness of Urine Methylmalonic Acid for Diagnosis of Vitamin B-12 Deficiency in Older Adults: A Pilot Study

本文前瞻性地评估了尿液甲基丙二酸/肌酐比值（uMMA/creatinine ratio）作为一种非侵入性生物标志物，在诊断和监测老年人维生素B12缺乏方面的临床潜力。研究表明，经过3个月口服维生素B12（1200 μg/天）补充后，uMMA/creatinine比值显著降低，且与认知功能（MoCA评估）的改善呈正相关。这提示uMMA/creatinine有望成为评估维生素B12状态及治疗响应的实用工具。

　　

引言

维生素B₁₂缺乏在老年人中十分常见，患病率可达5-15%，而在住院老年患者中甚至高达42%。若未能及早治疗，这种缺乏可导致不可逆的神经损伤，引发周围神经病变和认知障碍等严重并发症。然而，目前标准的诊断标志物——血清总维生素B₁₂——与临床症状相关性差，且常出现假阴性结果。因此，临床亟需一种简单、灵敏的生物标志物用于早期诊断和治疗监测。

甲基丙二酸（Methylmalonic acid, MMA）是维生素B₁₂代谢通路中的关键产物。当维生素B₁₂缺乏时，血液和尿液中的MMA水平会升高。虽然血清MMA被视为诊断的“金标准”，但其测量成本高昂且受肾功能影响较大。相比之下，尿液MMA（uMMA）以其非侵入性、成本效益高以及对轻度至中度肾功能不全影响较小等优势，成为一种有前景的替代方案。特别是当表达为uMMA/肌酐比值时，它能有效校正尿液稀释度的个体差异。

材料与方法

本研究是一项为期3个月的准实验性前-后对照试点研究。共招募了53名居住在社区、年龄≥70岁的法语老年人。所有参与者均未确诊维生素B₁₂缺乏或正在服用B₁₂补充剂。

研究核心是评估家庭尿液采集的可行性及uMMA/creatinine比值的临床效用。参与者使用研究团队设计的家庭尿液采集套装，每月采集一次晨尿样本，滴在滤纸上干燥后邮寄回实验室。所有样本均通过经过验证的超高效液相色谱-串联质谱（UPLC-MS/MS）方法进行分析。

在为期3个月的干预期内，所有参与者每日口服1200 μg的维生素B₁₂（甲钴胺）补充剂。研究的主要评估指标包括：

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  生物标志物：每月测量的uMMA/creatinine比值。
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  临床结局：在研究开始和结束时，分别评估参与者的平衡能力（使用Berg平衡量表，BBS）、认知功能（使用蒙特利尔认知评估，MoCA）以及自我感知的平衡信心（使用特定活动平衡信心量表，ABC Scale）。
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  电生理指标：通过跨颅磁刺激（Transcranial Magnetic Stimulation, TMS）技术，测量胫骨前肌的运动诱发电位（Motor Evoked Potential, MEP）潜伏期和振幅。

所有临床和电生理评估均在双盲条件下进行，以确保客观性。

结果

1. 可行性

研究显示了良好的可行性。招募和脱落率表明研究方案在老年人群中是可行且耐受性良好的。参与者的补充剂依从率平均高达99.1%。所有53份尿液样本均按计划成功收回并完成分析，证明了家庭尿液采集和邮寄方案的实用性。

2. 对维生素B₁₂补充的响应

经过3个月的补充，uMMA/creatinine比值出现了统计学上的显著降低，从基线的1.36降至1.10（p < 0.001），表明维生素B₁₂的代谢状态得到了改善。与此同时，临床评估也显示出积极变化：

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  平衡能力：Berg平衡量表（BBS）的评分显著提高（p < 0.001）。
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  认知功能：蒙特利尔认知评估（MoCA）的得分也显著改善（p = 0.017）。
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  然而，胫骨前肌的MEP潜伏期和振幅、振动知觉测试评分以及ABC Scale评分均未观察到显著变化。

3. 生物标志物与临床症状的关联

相关性分析揭示了一个关键发现：uMMA/creatinine比值的降低程度与MoCA评分的改善程度呈显著正相关（r = 0.32， p < 0.05）。这意味着，那些尿液MMA水平下降最多的参与者，其认知功能改善也最为明显。然而，uMMA/creatinine比值的变化与MEP指标或平衡能力（BBS）的变化之间未发现显著关联。

讨论

本研究初步证实了uMMA/creatinine比值作为监测老年人维生素B₁₂状态及治疗响应的生物标志物的潜力。补充维生素B₁₂不仅能有效降低uMMA水平，还与平衡和认知功能的改善同步发生。特别是uMMA降低与认知改善的相关性，提示该生物标志物可能与神经系统功能，尤其是认知健康，存在密切联系。

然而，一些神经生理学指标（如MEP）和主观平衡信心在短期内未显示变化，这可能意味着不同神经功能对补充治疗的反应速度和机制存在差异。短期的维生素B₁₂补充可能足以改善某些代谢和功能指标，但对于神经传导速度等更深层次的生理改变，可能需要更长的干预时间。

研究也存在一些局限性。例如，样本量较小，且参与者主要为健康、高教育水平的白人社区老年人，这可能限制了结果的普遍适用性。缺乏安慰剂对照组也意味着观察到的改善不能完全排除学习效应或其他因素的影响。此外，3个月的干预期对于观察某些神经生理学的长期改变可能不够长。

结论与展望

本试点研究为使用尿液甲基丙二酸（uMMA）作为非侵入性工具来评估老年人维生素B₁₂缺乏和监测治疗响应提供了初步证据。研究发现，每日口服高剂量维生素B₁₂能有效改善代谢标志物，并与认知和平衡功能的提升相关。

未来需要开展更大规模、设计更严谨（如设置对照组）、干预周期更长的研究，以进一步确认uMMA/creatinine比值的临床效用，并更全面地评估长期补充维生素B₁₂对老年人神经生理、平衡及认知结局的影响。如果其临床有效性得到进一步证实，这种基于尿液的检测方法有望成为一种简单、易得且经济高效的筛查工具，特别适用于维生素B₁₂缺乏高风险老年人群的早期识别和干预，从而助力于预防相关的神经功能障碍和促进健康老龄化。