《Clinical Interventions in Aging》：Practical Application of ERAS Protocols in Older Adults with Hepatocellular Carcinoma Undergoing Hepatectomy: A Propensity Score Matching Study
摘要
本研究旨在通过回顾性观察，评估加速康复外科（Enhanced Recovery After Surgery， ERAS）方案在65岁及以上接受根治性肝切除术的肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma， HCC）老年患者中的安全性和有效性。
引言
肝细胞癌（HCC）是全球癌症相关死亡的主要原因，在东亚地区尤为高发。外科切除为许多患者提供了长期生存的最佳机会，但围手术期至关重要，尤其是面对全球日益增长的老年人口。老年患者常伴有重要器官功能损害、营养不良、免疫功能紊乱或衰弱。同时，老年患者围手术期并发症发生率翻倍，死亡率更高。HCC在老年患者中的发病率增加，且其发病与年龄呈正相关，亚洲人群的发病年龄趋向高龄。此外，营养不良、衰弱和共病在老年患者中更为常见。因此，提高老年HCC患者围手术期的生存率和安全性至关重要。
加速康复外科（ERAS）是一种针对外科患者的多学科综合照护方法，通过一系列围手术期护理方案，旨在改变与手术相关的炎症和代谢反应，从而改善术后效果。这些方案已在临床外科广泛应用，尤其在老年人群中，能够降低围手术期发病率、促进功能恢复并改善术后结局。2008年，ERAS首次被引入肝切除术。此后，多项研究报道了ERAS在HCC患者手术中的临床安全性和有效性，能够实现术后快速康复、缩短住院时间（Length of Hospital Stay， LOS）并降低医疗成本。
然而，迄今为止，除了《肝切除术后加速康复中国专家共识（2017版）》外，国际上尚未建立肝切除术ERAS的具体临床实践指南。即便在此中国共识中，针对因基础肝功能障碍和肿瘤负担而需要独特围手术期管理的HCC患者，详细的个体化推荐依然明显缺失。
当前文献中还存在进一步的空白：直接比较ERAS在老年与年轻HCC患者中有效性的数据极其有限。这一研究缺失具有重要临床意义，因为老年患者常表现出与年龄相关的生理变化，可能改变其对ERAS干预的反应。这表明“一刀切”的ERAS方法可能无法为老年患者优化手术结局，突显了针对年龄进行方案细化的必要性。
本研究的主要目标即为评估ERAS方案在接受肝切除术的老年HCC患者中的可行性和安全性。具体而言，我们将接受ERAS管理的老年患者与三个参照组进行比较：接受常规护理（非ERAS）的老年患者、接受ERAS管理的年轻患者，以及接受常规护理的年轻患者。
材料与方法
患者入组
本研究为一项在四川省人民医院肝胆外科开展的单中心回顾性观察性研究，时间跨度为2018年1月至2023年12月。纳入标准包括：病理学确诊为HCC；在本科室接受了以根治为目的的手术切除；手术时间在2018年1月至2023年12月之间。排除标准包括：接受了联合肝脏分割和门静脉结扎的分期肝切除术（Associating Liver Partition and Portal Vein Ligation for Staged Hepatectomy， ALPPS）；仅接受了肝穿刺活检联合局部消融治疗；手术对象为转移性病灶；同时接受了其他附加手术；临床或随访数据不完整。
自2022年1月1日起，本院对所有接受HCC切除术的患者实施了标准化的ERAS方案。该方案根据《肝切除术后加速康复中国专家共识（2017版）》制定。在此日期及之后接受手术的所有连续患者均严格按照ERAS指南进行管理，而历史对照（2022年1月1日前接受手术的患者）则接受常规围手术期护理。
患者根据入院日期（区分ERAS与非ERAS管理时期）和年龄（区分老年与年轻成人）分为四个研究组。根据世界卫生组织定义，“老年成人”为年龄≥65岁的个体，“年轻成人”为年龄<65岁的个体。四个研究组如下：
- 1.
老年ERAS组：年龄≥65岁，于2022年1月1日及之后入院（接受ERAS管理）。
- 2.
年轻ERAS组：年龄<65岁，于2022年1月1日及之后入院（接受ERAS管理）。
- 3.
老年非ERAS组：年龄≥65岁，于2022年1月1日前入院（接受常规护理）。
- 4.
年轻非ERAS组：年龄<65岁，于2022年1月1日前入院（接受常规护理）。
本研究遵循《赫尔辛基宣言》原则，并获得四川省人民医院医学伦理委员会的批准。
临床特征定义
对于肝功能评估，我们使用更客观的血小板-白蛋白-胆红素（Platelet-Albumin-Bilirubin， PALBI）评分替代了之前常用的Child-Pugh评分。通过计算术前和出院前的PALBI评分，可以比较不同组间肝功能评分的总体变化以及每位患者肝功能评分的个体变化。PALBI评分计算公式已在文中列出，并分为三个等级。
体重指数（Body Mass Index， BMI）分类如下：体重过轻；正常体重；超重；肥胖。
肝切除方法根据切除范围分类：大范围肝切除术（Major Hepatectomy， MJH）指切除超过两个肝段；小范围肝切除术（Minor Hepatectomy， MIH）包括切除两个或更少肝段，包括局部肿瘤切除。
肝血流阻断方法根据血管阻断范围分为三类：全肝入肝血流阻断、半肝入肝血流阻断（Hemihepatic Inflow Occlusion， HIO）及其他。
HCC分期依据BCLC（Barcelona Clinic Liver Cancer）分期系统进行，分为0期至C期。
疼痛评估在术后第三天使用视觉模拟量表进行，将疼痛分为四个等级。
术后并发症根据Clavien-Dindo分级系统进行分级，并建立了三级分级框架用于标准化结果评估。
不同患者的具体临床管理方案
对于未采用ERAS方案的患者，遵循标准的术前评估、手术程序和围手术期管理。相比之下，对于2022年后的HCC患者，除了标准程序外，还实施了ERAS方案，包括术前教育、呼吸功能训练、术前肝脏肿瘤三维成像、术中控制性输液、术后早期拔除胃管和尿管、双下肢机械按摩，以及鼓励早期下床活动和流质饮食。
数据收集与研究终点
数据从电子病历中收集。考虑到引流管拔除时间、开始经口进食时间和肛门排气时间等指标的主观性，研究聚焦于更客观的结果以确保分析的可靠性。此外，为尽量减少术后即刻因素的影响，选择在术后第三天评估疼痛。因此，术后第三天的疼痛评分和术后住院时间（Length of Postoperative Stay， LPS）被选为主要终点。次要终点包括肝功能恢复、术后并发症、总住院时间、再入院率和住院费用。
统计分析
连续变量根据正态性检验结果以适当形式表示，分类变量以数量和百分比表示。使用适当的统计检验进行组间比较。为减轻四组间基线不平衡的影响，分别基于年龄和ERAS应用分层进行了1:1最近邻倾向评分匹配（Propensity Score Matching， PSM），卡钳宽度为倾向评分对数的0.2倍标准差。使用逻辑回归模型估计倾向评分，纳入相关术前协变量。通过标准化均值差（Standardized Mean Differences， SMDs）评估匹配前后的协变量平衡，SMD<0.2表示平衡良好。通过单变量分析识别的潜在风险因素随后通过多变量逻辑回归进行分析。所有检验均为双侧，p<0.05被认为具有统计学显著性。使用IBM SPSS Statistics 27版进行统计分析。
结果
人口统计学和基线特征
最初筛选了515例病理确诊的HCC患者。根据预先定义的排除标准，排除了17例患者。排除后，共498例患者纳入最终分析，并分配到四个组中：OE组（n=60）、YE组（n=148）、ONE组（n=88）、YNE组（n=202）。ERAS组中ERAS项目的执行率>95%。非ERAS组患者接受了一些与ERAS原则重叠的个体化围手术期护理项目，但并未在结构化的、多模式的ERAS方案下进行管理。事后效能分析显示样本量足以检测主要结局的差异。
患者中女性85例，男性413例，平均年龄57.9±11.7岁。平均总住院时间为14.6±6.3天，其中术后住院时间为8.4±4.8天。平均住院费用为68,213.66±36,818.65元人民币。术后30天内无深静脉血栓病例发生。然而，有8例患者在出院后30天内再次入院。再入院率差异无统计学显著性。
如表2-4所示，应用PSM平衡基线协变量后，产生了三对匹配队列：PSM-OE组1 vs PSM-YE组；PSM-OE组2 vs PSM-ONE组；PSM-OE组3 vs PSM-YNE组。匹配后，所有患者均未被排除分析。匹配后几乎所有SMD值均<0.2，表明协变量平衡良好。具体而言，出院前PALBI等级的分布在关键配对比较中未显示组间差异。这表明基线因素的混杂效应被有效最小化，确保了组间术后结果的可比性。
不同组术后指标比较
术后疼痛
PSM-OE组1和组2中无痛患者比例显著高于PSM-YE组和PSM-ONE组。相比之下，PSM-OE组3与PSM-YNE组之间的疼痛分布无显著差异。
总住院时间和术后住院时间
PSM-OE组1与PSM-YE组的总住院时间和术后住院时间相当。相反，PSM-OE组2和组3的总住院时间和术后住院时间显著短于PSM-ONE组和PSM-YNE组。
输血率
所有三对比较中，输血率均未检测到显著差异，表明ERAS的实施并未增加老年肝切除术患者围手术期输血的风险。
肝功能储备
出院前PALBI等级的分布和PALBI评分术后变化在所有匹配对中均未显示统计学显著差异。这一发现表明ERAS管理并未损害老年患者的术后肝功能恢复。
术后并发症
PSM-OE组1与PSM-YE组之间，以及PSM-OE组3与PSM-YNE组之间的术后并发症发生率相似。然而，PSM-OE组2的并发症发生率显著低于PSM-ONE组，突显了ERAS对老年患者术后不良事件的保护作用。
平均住院费用
所有匹配队列的平均住院费用相当，表明ERAS的实施并未增加老年患者肝切除术的经济负担。
多变量回归分析结果
为处理潜在的混杂因素，进行了多变量回归分析以识别显著影响各种结局指标的特定因素。
影响总住院时间的因素
多变量回归分析表明，ERAS、无围手术期输血、半肝入肝血流阻断（HIO）（与全肝阻断相比）、小范围肝切除术（MIH）以及BCLC分期A期（与C期相比）与总住院时间缩短相关。
影响术后住院时间的因素
多变量回归分析显示，ERAS、腹腔镜手术以及无围手术期输血与术后住院时间缩短显著相关。
影响平均住院费用的因素
多变量回归分析确定女性、无围手术期输血、PALBI评分1级和2级（与3级相比）、小范围肝切除术（MIH）以及BCLC分期0期和A期（与C期相比）是与降低平均住院费用相关的关键因素。
影响术后疼痛的因素
多变量回归分析表明，ERAS和既往上腹部手术史是最大程度减少术后疼痛的重要因素，而ERAS与预防中重度疼痛显著相关。
影响术后并发症的因素
多变量回归分析证明，ERAS和无围手术期输血对于预防术后并发症至关重要。此外，无围手术期输血和无肝门阻断（与全肝阻断相比）对于降低严重并发症风险很重要。
讨论
据我们所知，本研究在比较ERAS方案在HCC不同年龄组患者中的效果方面较为少见。数据显示，与ONE组相比，ERAS在OE组中的应用与更低的术后疼痛、更短的总住院时间和术后住院时间以及更少的并发症相关。PSM后，OE患者的疼痛控制优于YE患者，在其他结局指标上与YE患者相当。这些发现对于常因共病和年龄相关生理衰退而面临更高手术风险的老年患者尤其相关。
ERAS现已广泛应用于各种外科手术，尤其在老年人群中，其有效性已得到验证。在肝切除术中，ERAS也带来显著的临床益处。本研究的一个核心观察是ERAS在老年患者中优越的疼痛控制，这反映在OE组无痛患者比例显著高于YE组和ONE组。这一发现与ERAS的核心原则一致。鉴于老年患者更容易出现阿片类药物引起的便秘、谵妄和呼吸抑制，ERAS优化的镇痛不仅减轻了疼痛，还最大限度地减少了老年特有的并发症。OE组与YNE组之间疼痛状态相当的趋势进一步表明，ERAS可以抵消年龄相关的恢复劣势，使老年患者达到与接受常规护理的年轻患者相似的疼痛控制水平。与先前研究一致，我们的数据也证实ERAS不会对肝功能储备造成额外负担。
OE组与ONE组和YNE组相比，并发症发生率显著降低，突显了ERAS对术后不良事件的保护作用。对于生理储备降低和共病负担较高的老年患者，ERAS的整体方法共同减少了并发症。OE组与YE组之间相当的并发症发生率进一步验证了ERAS在老年人中的安全性，挑战了老年患者不适合积极快速康复的传统观念。多变量回归分析加强了这些益处，该分析将ERAS识别为良好结局的独立预测因素。
这些发现背后潜在的机制包括ERAS的综合干预措施。这些措施减轻了手术应激并减轻了不必要的副作用——这对于已有衰弱或共病的老年人尤为关键。早期下床活动可防止肌肉萎缩和血栓栓塞事件，而营养支持则增强了免疫功能和伤口愈合。传统护理中往往缺乏这些系统性的实施，常常导致疼痛控制不佳、活动延迟和营养不足。因此，应大力提倡将ERAS方案用于老年患者以促进快速康复。
然而，本研究存在若干局限性。首先，作为单中心回顾性研究，尽管使用了PSM平衡基线协变量，但仍存在固有的选择偏倚和未测量的混杂因素。其次，每个匹配队列的样本量适中，可能限制了检测罕见结局细微差异的统计效力。第三，缺乏长期随访数据。最后，肝功能储备主要通过PALBI等级评估；整合额外指标如吲哚菁绿滞留率，可提供更全面的评估。
结论
本研究提供了令人信服的证据，表明ERAS方案对于接受肝切除术的老年HCC患者是安全有效的，在疼痛控制、缩短住院时间和预防并发症方面带来了显著益处，且未增加医疗成本或损害肝功能储备。这些结果支持将ERAS推荐作为老年HCC患者标准的围手术期管理策略。未来需要进行多中心前瞻性随机对照试验，以验证这些发现并进一步完善ERAS方案，以更好地满足老年人群的特定需求。
