《Journal of Pain Research》：Efficacy of Tender Point Infiltrations (TPI) in Patients with Acute and Subacute Zoster-Associated Pain: Study Protocol for a Randomized, Prospective, Multicenter, Blinded Endpoint, Open-Label Controlled Trial
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本文是一份关于评估压痛点浸润（TPI）治疗急性及亚急性带状疱疹相关疼痛（ZAP）有效性与安全性的前瞻性、随机、多中心、盲法终点、开放对照试验的研究方案。其核心在于探究在标准治疗基础上加用TPI（局部麻醉药与激素注射），是否能比单用标准治疗更好地预防带状疱疹后神经痛（PHN）的发生。研究计划纳入176名患者，主要结局指标为治疗后12个月的PHN发生率，旨在为这一常见疼痛综合征提供一种有效、安全且操作简便的补充治疗方案。
引言
带状疱疹（HZ）是由潜伏在感觉神经节中的水痘-带状疱疹病毒再激活引起的一种皮肤感染性疾病，典型特征为沿相应节段感觉神经分布的疱疹，并伴有单侧自发性带状疱疹相关疼痛（ZAP）。疼痛常被描述为烧灼感或刺痛感，有时还包括瘙痒、酸痛和阵发性疼痛。疼痛缓解模型可分为三个阶段：发病后1个月内的急性ZAP、发病后1-3个月的亚急性ZAP，以及发病超过3个月的带状疱疹后神经痛（PHN）。PHN是最令人担忧的慢性期并发症，可能持续数月甚至数年，且通常对药物治疗效果不佳。早期识别和镇痛治疗不仅可以缓解急性症状，还可能减少PHN的发生。
常规疗法包括抗病毒药物（如阿昔洛韦、泛昔洛韦）和镇痛药（如阿片类药物、对乙酰氨基酚、非甾体抗炎药、加巴喷丁等），但这些药物疗法可能产生副作用，且部分患者对镇痛效果不完全满意。因此，具有更好疗效、副作用更少且能降低医疗成本的补充性和替代性局部疗法备受关注。压痛点浸润（TPI）作为一种潜在的替代疗法，通过触诊直接在产生疼痛的区域注射局部麻醉药（含或不含类固醇），操作相对简单且省时。先前的一项回顾性分析显示，TPI（使用局部麻醉药和类固醇）治疗急性及亚急性ZAP，在治疗后2周、1个月和3个月获得了超过90%的高有效率，但尚缺乏大样本量的高质量临床研究证据。
研究目的
本研究的主要目的是比较单用标准治疗（标准组）与标准治疗联合TPI（TPI组）在治疗后12个月时PHN的发生率。次要目的包括探究治疗后3个月和6个月时的PHN发生率、疼痛视觉模拟评分（VAS）、口服镇痛药消耗量的变化、患者满意度评分（5点Likert量表）、生活质量评分（采用WHOQOL-BREF量表，在治疗后第1天、第2周、第1、3、6、12个月评估）、TPI组中接受重复TPI治疗的患者比例及每次治疗的阻滞点数，以及分析与治疗相关的不良事件。此外，本研究还旨在分析TPI组患者基线特征与治疗后12个月PHN发生率之间的相关性，以帮助指导临床决策。目标是寻找一种有效、安全、无创、技术要求低且实施便利的治疗选择。
方法与分析
试验设计与设置
本研究为一项前瞻性、多中心、随机、盲法终点、开放对照研究，旨在比较两种方案对急性/亚急性ZAP患者治疗后12个月PHN发生率的影响。首都医科大学附属北京天坛医院联合首都医科大学三博脑科医院和吉林省人民医院负责招募176名合格患者。患者将被以1:1的比例随机均匀分配至TPI组和标准组。每名患者的总随访研究期为12个月。研究计划于2025年12月开始招募首位患者，并于2027年6月最后一名患者完成随访时结束。
合格标准
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纳入标准：1) HZ皮疹发病少于90天的患者；2) HZ影响脊神经（颈/胸/腰神经）；3) 年龄18至80岁（含）；4) 视觉模拟量表（VAS 0-10 cm）疼痛强度 > 7 cm；5) 同意签署知情同意书。
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排除标准：1) 穿刺部位感染；2) 一般情况差无法接受治疗；3) 有麻醉药品滥用史；4) 不依从或无法完成自我评估问卷；5) 妊娠或哺乳期；6) 使用免疫抑制剂以及患有严重全身性疾病（如血液恶性肿瘤、癌症或自身免疫性疾病）的患者。
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退出标准：1) 研究期间失访；2) 试验期间接受其他治疗方案；3) 试验期间出现严重并发症或特殊生理变化，被判定为不适合继续试验；4) 患者自愿退出研究。
随机化与盲法
研究采用分层区组随机化方法。由于开放标签设计，参与者和医生无法对所有研究条件设盲。然而，治疗后不同时间点的电话随访将由对患者分配状态不知情的责任医师进行。数据录入将由研究团队之外的数据录入人员完成，数据分析将由对分配信息不知情的统计学家完成。
试验干预
所有参与者均接受常规体格检查和生命体征监测。TPI组患者还将接受血常规、空腹血糖、肝肾功能检查。根据欧洲共识指南，皮肤病变出现72小时内的患者将开始抗病毒治疗（盐酸伐昔洛韦1000 mg，每日三次，持续7天）。此外，两组患者均每日服用300 mg普瑞巴林（分两次，每次150 mg）。一旦患者报告轻度疼痛（VAS ≤ 3），将尝试减少普瑞巴林剂量。非甾体抗炎药塞来昔布（按需200 mg，每日最多两次）和曲马多（按需100 mg，每日最多400 mg）可用于按需镇痛。禁止使用除塞来昔布和曲马多之外的其他口服镇痛药，且在整个随访期间不得进行硬膜外、椎旁或其他神经阻滞。
TPI组患者在初始药物治疗基础上，还将接受TPI治疗。在触诊最痛的部位标记皮肤。如果参与者压痛点少于20个，则所有压痛点均将被浸润。单次治疗最多浸润20个压痛点。浸润溶液由4mL 2%利多卡因和得宝松（0.5mL，得宝松?含丙酸倍他米松2.5 mg和倍他米松磷酸钠1 mg）配制，用生理盐水稀释至总体积20mL。使用25G针头在每个选定的压痛点垂直于皮肤表面进针，确保针头不在血管结构内，然后在每个压痛点注射1 mL配制好的溶液。每个压痛点注射时间为10秒，全部注射完成后进行拉伸以帮助溶液在肌肉中分布。30分钟后，观察生命体征并评估疼痛强度，患者方可离院。对于疼痛缓解不佳的应答者，最多可进行3次注射，每次间隔2周。所有TPI操作均由疼痛管理经验丰富的医生进行。
研究结局
主要结局指标为治疗后12个月时PHN的存在（定义为VAS评分高于0的持续性疼痛）。次要结局指标包括：治疗后3个月和6个月时PHN的存在；治疗前（基线）、干预后30分钟（TPI组）、治疗后第1天、第2周、第1、3、6、12个月的VAS评分；治疗后第1天、第2周、第1、3、6、12个月塞来昔布、普瑞巴林和曲马多的剂量消耗记录；同期患者满意度评分（5点Likert量表）和生活质量（WHOQOL-BREF）评分；TPI组研究期间接受重复TPI治疗的患者比例及每次治疗的阻滞点数；以及TPI组治疗后12个月预防PHN的预测因素分析（患者基线特征与PHN发生率的相关性）。
样本量计算
本研究主要目的是调查PHN的发生率。基于中国HZ患者中PHN发生率约为30%的报道，以及前期研究显示TPI治疗有效率为90%、标准治疗可能为70%的假设，为获得90%的检验效能，每组需要79名患者。考虑约10%的脱落率，每组将招募88名患者。因此，本研究的总样本量为176名患者。
统计分析
数据将使用SPSS Statistic?v.25.0软件包进行分析。显著性水平设定为0.05，置信区间为95%。将进行基线特征的描述性分析。定量变量将使用Kolmogorov–Smirnov检验（Lilliefors校正）检验其是否服从正态分布。将采用意向性治疗（ITT）分析原则。对于失访情况，未记录的结局变量将使用该变量最后记录的数据进行填补（末次观测值结转分析）。也将进行符合方案集（PP）分析作为补充。
伦理与传播
本研究遵循《赫尔辛基宣言》原则，已获得北京天坛医院机构审查委员会批准（KY2024-045-02）并在ClinicalTrials.gov注册（NCT06344403）。所有参与者在详细了解研究程序、可能的风险及退出权利后，将签署知情同意书。研究结果将提交同行评审期刊发表，匿名患者级数据集将在ClinicalTrials.gov上共享。
讨论
据我们所知，本研究首次测试TPI联合标准治疗是否比单用标准治疗对预防PHN具有更好的效果。流行病学研究表明，PHN的存在与HZ急性疼痛和炎症程度成正比，到达中枢神经系统的重复疼痛刺激可能导致中枢敏化，这是慢性持久性疼痛最重要的机制。作为一种非药物疗法，TPI在触诊直接产生疼痛的区域注射麻醉药和皮质类固醇，其抗炎和镇痛作用可能在减轻中枢敏化和最小化神经损伤方面发挥作用，而这两者是PHN发生的常见原因。同时，TPI还具有操作简单、医疗费用较低和组织损伤轻微的优势。
本研究设计的主要优势包括长达12个月的充分随访期和多中心设置，这将提高试验质量。本研究还旨在识别TPI组患者基线特征与PHN发生率之间的潜在相关性，从而寻找通过TPI预防PHN的积极因素。本研究也存在一些局限性。首先，由于TPI操作的特点以及两组疗法（即药物治疗 vs 药物联合注射治疗）的完全不同，很难对TPI操作者和患者设盲。其次，研究中仅使用了单一浓度的得宝松，如果结果满意，未来需要研究得宝松浓度与疼痛缓解效果之间的剂量效应关系。
如果本试验结果呈阳性，该研究将为临床实践提供证据，有助于指导急性及亚急性ZAP患者的适当治疗决策，并可能为PHN这一难题提供一种预防选择。TPI可作为HZ治疗的一线方案，也可作为急性及亚急性ZAP患者完美的附加疗法。
