《Open Access Rheumatology: Research and Reviews》：Diagnostic Performance of the Multi-Biomarker Disease Activity (MBDA) Score for Rheumatoid Arthritis in Patients with New-Onset Joint Symptoms: An Age-Stratified Retrospective Study
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本文系统评估了多生物标志物疾病活动度（MBDA）评分在诊断初发关节症状患者，特别是抗瓜氨酸化蛋白抗体（ACPA）阴性的年轻发病型（YORA）及老年发病型（EORA）类风湿关节炎（RA）中的价值。研究发现，MBDA评分，尤其是与高敏C反应蛋白（hsCRP）联合使用时，在两组患者中均显示出具有临床意义的诊断效能，为解决ACPA阴性及老年起病RA的诊断挑战提供了新思路。
引言
类风湿关节炎（RA）需要早期诊断和启动治疗以改善预后。在2010年美国风湿病学会（ACR）/欧洲抗风湿病联盟（EULAR）的分类标准中，抗瓜氨酸化蛋白抗体（ACPA）扮演着核心角色，但其敏感度有限，且在老年发病型RA（EORA）中的阳性率显著低于年轻发病型RA（YORA）。这可能与免疫衰老有关。ACPA阴性RA患者常难以达到分类标准的阈值分数，凸显了对新型生物标志物的需求。
多生物标志物疾病活动度（MBDA）评分是基于12种血清生物标志物的客观指标。本研究旨在通过分析初诊时收集的血清样本，评估MBDA评分在ACPA阴性患者和诊断尤其困难的EORA患者中的诊断效用。
材料与方法
本研究为一项回顾性诊断队列研究，在日本北海道的两家机构进行。纳入标准为出现新发关节症状（疼痛和/或肿胀）6个月内，且在初诊时未接受过改善病情抗风湿药或糖皮质激素治疗的患者。年龄小于60岁者被归类为YORA，≥60岁者被归类为EORA。RA的诊断基于2010年ACR/EULAR分类标准。
收集了初诊时的基线特征数据，包括性别、年龄、ACPA、类风湿因子（RF）、MBDA评分和C反应蛋白（CRP）。通过酶联免疫吸附试验测量了12种生物标志物以计算MBDA评分，并使用高敏C反应蛋白（hsCRP）检测试剂盒测量hsCRP水平。
结果
年轻发病型RA（YORA）分析
在90名年龄小于60岁的患者中，42名被诊断为YORA。基线特征比较显示，与非RA组相比，YORA组患者年龄更大，ACPA阳性率更高，MBDA评分也显著更高。在12种组成MBDA评分的生物标志物中，白介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子受体1（TNF-R1）和CRP水平在YORA组中显著升高。
诊断性能分析表明，在整体YORA队列中，ACPA显示出最佳的诊断性能，其准确性为81.1%，受试者工作特征曲线下面积（AUC）为0.80。MBDA评分的诊断性能也较强（准确性：76.7%；AUC：0.76），但逊于ACPA。逻辑回归分析显示，ACPA和多生物标志物疾病活动度评分均与RA进展显著相关。
进一步分析61名ACPA阴性患者，其中15名进展为YORA。在个体生物标志物中，MBDA和hsCRP被确定为RA进展的显著预测因子。当评估生物标志物组合时，MBDA与hsCRP的组合表现出最佳的诊断性能，其敏感性为73.3%，特异性为91.3%，准确性达到86.9%，AUC为0.82，且被确定为显著预测因子。
老年发病型RA（EORA）分析
在167名年龄≥60岁的患者中，84名被诊断为EORA。基线特征显示，与非RA组相比，EORA组患者ACPA和RF的阳性率显著更高，MBDA评分也显著更高。
在整体EORA队列中，ACPA显示出高特异性（95.2%）但低敏感性（45.2%），准确性为70.1%，AUC为0.70。相比之下，MBDA评分显示出最高的敏感性（92.9%）但特异性较低（56.6%），准确性为74.9%，AUC为0.75，表现优于其他生物标志物。逻辑回归分析确认ACPA和MBDA评分均与RA进展显著相关。
在125名ACPA阴性的EORA患者中，MBDA在个体生物标志物分析中表现出最高的诊断性能。评估生物标志物组合时，MBDA与hsCRP的组合表现出最高的诊断性能，其敏感性为95.7%，特异性为59.5%，准确性为72.8%，AUC为0.78，并且是RA进展的强预测因子。
讨论
本研究清楚地证明，MBDA评分是预测进展为YORA和EORA的有用的早期诊断指标。值得注意的是，在ACPA阴性病例中，MBDA评分与hsCRP的联合应用提高了诊断准确性，提示其具有超越传统生物标志物的补充作用。
在YORA中，ACPA保持了较高的诊断性能。然而，对于难以达到分类标准阈值的ACPA阴性RA，MBDA与hsCRP的组合提供了最高的诊断性能。MBDA评分整合了多种炎症相关生物标志物，提供了比任何单一标志物更全面、多维度的炎症活动评估，有助于克服诊断延迟。
在EORA中，ACPA的诊断性能随年龄增长而下降，与先前研究一致。相比之下，MBDA评分在EORA中表现出更优的诊断性能。EORA常表现为与YORA不同的临床特征，且常伴有年龄相关合并症，这些因素可导致诊断不确定性。本研究结果表明，MBDA评分可作为诊断EORA，特别是ACPA阴性病例的有价值的辅助工具。
然而，本研究存在一些局限性。首先，MBDA评分受年龄、性别和肥胖等因素影响。其次，这是一项回顾性观察研究，无法完全控制潜在的混杂因素。第三，研究在日本的两家机构进行，其结果推广到其他人群需谨慎。
结论
本研究表明，MBDA评分在新发关节症状阶段具有诊断效用，支持其在评估疾病活动和预测预后之外，具有额外的临床相关性。其在各年龄组中均观察到诊断价值，在EORA中作为ACPA的补充标志物价值尤为突出。这些发现将MBDA评分的诊断意义扩展到了早期诊断阶段，并通过YORA和EORA的年龄分层分析提供了新的见解。我们的发现支持MBDA评分作为评估新发关节症状患者初诊时的临床意义诊断辅助工具。
