与轻度认知障碍相比，认知衰弱的神经基础作为痴呆症的高风险因素：一项多模态磁共振成像研究

《Archives of Cardiovascular Diseases》：Neural substrates of cognitive frailty as a high-risk factor for dementia compared with mild cognitive impairment: a multimodal magnetic resonance imaging study

衰老人群认知衰老的神经机制研究采用多模态MRI分析，发现认知衰老组（CF）与轻度认知障碍组（MCI）相比，在广泛脑区（颞叶、枕叶、小脑等）存在更显著的灰质体积萎缩，而白质病变体积、结构及功能连接无显著差异。

　　

原田健二 | 森川正則 | 藤井和也 | 西岛千春 | 角田大辅 | 索马和树 | 冈谷拓人 | 下田宏之

日本爱知县小布市森冈7-430，国家老年医学与老年学中心老年学与社会科学预防老年学部

摘要

背景

认知脆弱性（CF）被认为是痴呆症的高风险状态，其特征是身体虚弱（PF）和轻度认知障碍（MCI）同时存在。虽然PF和MCI都会增加患痴呆症的风险，但CF带来的风险比单独任何一种情况都要高。然而，区分CF和MCI的神经基础仍不清楚。本研究的目的是通过多模态MRI分析来阐明这两种状态之间的神经差异。

方法

我们通过对社区居住的老年人群进行多模态MRI测量，并进行组间比较，研究了具有CF（n=61）和MCI（n=108）的神经基础，以全面探讨其潜在的神经机制。分析内容包括全脑体积、白质高信号（WMHs）以及结构和静息态功能连接性。年龄、性别、血管风险因素和颅内体积被作为协变量纳入研究。

结果

与MCI组相比，CF组在广泛的脑区（包括颞叶、梭状回、小脑、楔前叶、楔叶、前中央回、后中央回和尾状核）表现出更显著的灰质（GM）萎缩。然而，在白质高信号体积或数量、结构连接性或静息态功能连接性方面，两组之间没有显著差异。

结论

这些发现表明，CF中的灰质萎缩可能比MCI更为明显，而在白质高信号或结构/功能连接性方面没有明显差异。本研究为CF的神经基础提供了新的证据，并强调了多模态MRI在阐明脆弱状态神经基础方面的实用性。

引言

在老龄化社会中，预防痴呆症是一个重要的公共卫生优先事项（Nichols等人，2022年），尤其是在缺乏治愈性治疗方法的情况下。因此，识别增加痴呆症发病风险的因素并阐明其潜在机制对于制定有效的预防策略至关重要。轻度认知障碍（MCI）是已知的最主要的痴呆症高风险状态之一（Gauthier等人，2006年）。虚弱也被认为是理解老年人痴呆症脆弱性的关键因素（Kojima等人，2016年）。这两种情况都反映了认知和/或身体功能的下降，从而增加了不良健康结果（包括痴呆症）的风险。认知障碍和身体虚弱（PF）的同时存在被定义为认知脆弱性（CF）（Kelaiditi等人，2013年）。值得注意的是，CF导致的痴呆症风险远高于单独的MCI或PF（Shimada等人，2018b；Zheng等人，2020年），并且这两种情况在老年人中经常同时出现（Shimada等人，2013年）。因此，更清楚地了解CF对于推进痴呆症预防工作至关重要。 明确与痴呆症高风险状态相关的神经基础对于推进预防工作至关重要。磁共振成像（MRI）在识别这些基础方面发挥着关键作用（Arvanitakis等人，2019年；Ewers等人，2011年；Tartaglia等人，2011年）。痴呆症的特点是大脑的病理变化，包括灰质萎缩、结构和功能连接的紊乱以及白质高信号（WMHs）的增加（O'Brien等人，2001年；Prins和Scheltens，2015年；Teipel等人，2015年）。在没有痴呆症的高风险人群中也观察到了类似的改变——包括MCI患者、身体虚弱者以及认知健康的老年人——这表明这些神经紊乱可能增加了未来发生痴呆症的风险（Chen等人，2015年；Harandi等人，2025年；Nishita等人，2019年；Zuniga等人，2023年）。尽管关于这些痴呆症高风险状态的神经基础的证据不断积累，但CF的神经基础与MCI或PF单独存在时的差异仍不清楚。因此，阐明CF的神经基础对于深入理解其神经生物学基础以及将其与其他痴呆症相关风险状态区分开来至关重要。一些研究调查了CF与非CF组之间的神经特征。Sugimoto等人报告称CF患者的白质高信号负担更重（Sugimoto等人，2019年），而其他研究则显示CF患者的灰质体积减少（Wan等人，2020a；Wan等人，2020b）。然而，CF相对于MCI（痴呆症最重要的高风险状态之一）的神经特征仍大部分未被探索。 为了更深入地了解CF的神经基础，需要将其与MCI（最确定的痴呆症高风险状态之一）进行直接比较。Yoshiura等人报告称，CF患者的白质病理变化更为严重——表现为Fazekas等级更高和脑微出血数量更多（Yoshiura等人，2022年）。相比之下，他们在记忆相关区域（包括海马体、杏仁核、海马旁回和内嗅皮层）的白质病变体积或灰质体积方面没有发现显著组间差异。然而，要全面描述CF的神经基础，需要超越以往研究中常用的区域分析方法（如体积评估和脑微出血评估），并结合全脑分析以及结构和功能连接的评估，这些本身也被认为是与痴呆症风险相关的神经基础。为了填补这一空白，本研究旨在通过使用全脑多模态神经成像技术，将CF患者与MCI患者进行比较，以阐明CF的神经基础。多模态成像提供了对认知衰退和痴呆症背后复杂神经机制的更全面视图，克服了单一模态方法的局限性（Lin等人，2012年）。 我们假设CF患者的神经基础变化比MCI患者更为明显。这一假设得到了越来越多的证据支持，表明神经紊乱是痴呆症风险状态的标志，并且CF导致的痴呆症风险高于MCI（Shimada等人，2018a）。

参与者

我们从日本爱知县东海市国家老年医学与老年综合征研究中心进行的一项干预研究的分队中招募了180名没有痴呆症或残疾的社区居住老年人（Shimada等人，2016年）（补充图1）。经过排除标准后，共有169名参与者的数据被纳入分析（表1）。有11名参与者因以下原因被排除：由于拒绝接受MRI检查而缺少DTI或FLAIR数据。

样本描述

我们分析了61名CF患者和108名MCI患者的数据（表1）。在年龄、TMT-A评分、DSST评分、步行速度、握力、eTIV、灰质体积和白质体积方面观察到显著的组间差异（p < 0.05）。而在性别、糖尿病患病率、高血压或高脂血症的患病率、词汇记忆表现、TMT-B评分或MMSE评分方面没有显著差异（表1）。

灰质体积

CF组在八个脑区的灰质体积显著减少（图1）。

讨论

本研究调查了社区居住老年人中CF与MCI相关的神经基础。为此，我们采用了多模态MRI方法来评估灰质体积、白质高信号体积和数量、白质完整性以及静息态功能脑网络。多模态成像能够更全面地描述痴呆症高风险状态下的神经基础。我们的发现表明，CF组在多个脑区的灰质萎缩更为明显。

局限性

本研究的一个主要优势是使用多模态MRI直接比较了CF和MCI这两种不同的痴呆症风险状态之间的神经基础。然而，也应承认一些局限性。首先，为了更好地分离身体和认知衰退的协同效应，未来的研究应包括健康的老年人和虽然有PF但认知功能保持正常的个体。

结论

在本研究中，我们使用全脑多模态MRI分析了CF和MCI之间的神经基础差异。CF与广泛的脑区灰质萎缩有关，尤其是在涉及信息整合、认知处理、记忆和躯体感觉功能的区域；而在白质高信号负担、结构连接性或静息态功能连接性方面没有显著组间差异。这些发现表明，特定皮层的灰质萎缩在CF中更为明显。

资金声明

本研究得到了日本学术振兴会科学研究费（C类）[资助编号：25K14396]和科学研究费（A类）[资助编号：23H00461]的支持。

作者贡献声明

原田健二：撰写——初稿、可视化、方法论、资金获取、正式分析、概念构思。 森川正则：撰写——审阅与编辑、数据管理。 藤井和也：撰写——审阅与编辑。 西岛千春：撰写——审阅与编辑。 角田大辅：撰写——审阅与编辑。 索马和树：撰写——审阅与编辑。 冈谷拓人：撰写——审阅与编辑。 下田宏之：监督、项目管理、资金获取。