《Biochemical Pharmacology》：IMB5023: Dual suppression of microtubule assembly and STAT3 signaling overcomes chemoresistance and activates antitumor immunity
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微管靶向剂IMB5023通过破坏微管网络和抑制STAT3通路，诱导不同肿瘤细胞线凋亡或 pyroptosis，降低ABCG2和Bcl-XL表达，克服多药耐药性，并在体内实验中抑制52%肿瘤生长。
Han-Yu Hong|Wen-Jie Guo|Yu-Jing Li|Yu-Xin Lei|Jia-Nan Ni|Yi-Jia Zheng|Yan-Qun Dong|Jun-Yi Zhang|Ling-Li Gao|Jian-Hua Gong|Lin Cai|Yan-Bo Zheng
中国浙江省温州市温州医科大学药学科学学院生物制药系
摘要
微管靶向药物是癌症化疗的基石，然而药物耐药性仍然是一个主要挑战。抑制信号转导子和转录激活因子3（STAT3）可能增强化疗敏感性并规避耐药机制。在抗癌药物的表型筛选过程中，一种小分子化合物IMB5023被证明是一个有前景的候选药物。在本研究中，我们报告了其抗肿瘤效果和作用机制。IMB5023对多种癌细胞系表现出细胞毒性，在gasdermin E阳性细胞中诱导焦亡，在gasdermin E阴性细胞中诱导凋亡。转录组分析显示，IMB5023靶向中心体相关通路并干扰有丝分裂纺锤体的组装。免疫荧光分析显示，低浓度（1 μM）下IMB5023促进多极纺锤体形成，而高浓度（10 μM）下则破坏微管网络。此外，IMB5023在体外抑制STAT3通路，并通过下调药物外排泵ATP结合盒亚家族G成员2（ABCG2）和抗凋亡蛋白B细胞淋巴瘤-额外大（Bcl-XL）来克服多重耐药性。值得注意的是，IMB5023还能触发免疫原性细胞死亡并增强树突状细胞的吞噬作用。在体内实验中，IMB5023使肿瘤生长抑制了52%。肿瘤组织病理学检查证实了中心体的解聚和STAT3通路的抑制。总体而言，IMB5023同时破坏微管并抑制STAT3通路，这种双重作用机制使其成为治疗耐药性恶性肿瘤的有希望的候选药物。
引言
微管是由α/β-微管蛋白异二聚体组成的动态细胞骨架结构，在细胞分裂、运动和细胞内运输等方面起着关键作用。作为癌症化疗的基石，微管靶向药物（MTAs）通过破坏微管动态来发挥抗癌作用，从而导致有丝分裂停滞和增殖细胞的死亡[1]。最近的研究表明，多极纺锤体的形成既是微管破坏的结果，也是治疗反应的决定因素[2]。根据其作用机制的不同，MTAs被分为微管稳定剂（如紫杉烷类）或微管不稳定剂（如长春碱类）。尽管这些药物具有临床疗效，但耐药性仍然是一个重大问题，其原因包括药物外排泵的过度表达、微管亚型的转换以及促生存信号通路的激活[3]。许多研究表明，秋水仙碱类化合物可以克服这种耐药性[4],[5]。
信号转导子和转录激活因子3（STAT3）在许多癌症中持续激活，它上调多种与细胞存活、增殖和凋亡抑制相关的基因[6],[7]。此外，STAT3还能促进药物外排泵（如P-糖蛋白）的表达[8],[9],[10]。除了其传统作用外，新的证据表明STAT3还参与调节微管动态和中心体聚集，使细胞能够容忍有丝分裂错误[4],[11],[12],[13]。STAT3在转录和微管动态中的双重作用使其成为增强MTAs化疗敏感性和克服耐药性的理想治疗靶点。
在抗癌药物的表型筛选过程中，我们发现了一种名为IMB5023的化合物，该化合物可导致细胞圆形化和碎裂，其结构被鉴定为环丙烷羧酸[4-甲基-5-(2-甲基-2,3-二氢吲哚-1-羰基)-噻吩-2-基]-酰胺（图1A）。本文首次报道了其抗肿瘤效果并阐明了其作用机制。IMB5023通过破坏微管结构和抑制STAT3通路在细胞和动物模型中抑制肿瘤生长。这种双重作用机制使其成为治疗耐药性恶性肿瘤的有希望的候选药物。
部分摘要
表型筛选和化合物鉴定
初步筛选是根据我们之前的研究[14],[15],[16]，通过评估化合物对NIH/3T3细胞的表型变化来进行的。我们使用了包含44,000种化合物的文库，每种化合物配置为5个复合物的池（每个孔5个化合物），以提高筛选效率。该文库由中国医学科学院药用生物技术研究所国家新型微生物药物筛选中心从J&K Scientific Ltd.（北京）购买。
IMB5023对多种肿瘤细胞系和正常细胞系的细胞毒性
系统评估了IMB5023对多种肿瘤细胞系和正常细胞系的细胞毒性。如表1所示，IMB5023的IC50值范围约为100倍（0.64–60.71 μM），显示出差异化的细胞毒性。来自乳腺癌、肺癌、胃癌和结直肠癌的细胞系对IMB5023表现出显著的敏感性（IC50范围：0.64–3.12 μM）。相比之下，某些其他癌细胞系（如KYSE150和SK-MEL-28）则表现出较低的敏感性
讨论
IMB5023最初是在表型筛选中发现的，它在体外诱导细胞死亡，并在小鼠体内抑制肿瘤生长。转录组分析显示，IMB5023靶向中心体相关通路并干扰有丝分裂纺锤体的组装。在高浓度（10 μM）下，IMB5023破坏微管网络；而在低浓度（1 μM）下，它促进多极纺锤体的形成。这些发现共同表明，IMB5023主要通过抑制这些途径发挥抗肿瘤作用
CRediT作者贡献声明
Han-Yu Hong：方法学研究、数据分析。Wen-Jie Guo：研究、数据分析。Yu-Jing Li：研究。Yu-Xin Lei：研究。Jia-Nan Ni：研究。Yi-Jia Zheng：研究。Yan-Qun Dong：研究。Jun-Yi Zhang：研究。Ling-Li Gao：研究。Jian-Hua Gong：撰写 – 审稿与编辑、方法学研究。Lin Cai：撰写 – 审稿与编辑、方法学研究。Yan-Bo Zheng：撰写 – 初稿撰写、项目管理、方法学研究、资金支持
资助
本工作得到了中国医学科学院医学科学创新基金（编号2021-I2M-1–030）的支持。
关于写作过程中使用生成式AI和AI辅助技术的声明。
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作者声明没有已知的财务利益冲突或个人关系可能影响本文的研究结果。
