综述：EGFR-TKI耐药非小细胞肺癌（NSCLC）的免疫疗法：机制、治疗策略及新兴挑战

《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reviews on Cancer》：Immunotherapy in EGFR-TKI-resistant NSCLC: Mechanisms, therapeutic strategies, and emerging challenges

EGFR突变非小细胞肺癌患者优先采用第三代EGFR-TKI联合化疗，免疫治疗耐药机制包括免疫微环境改变、PD-L1表达异常及TMB低等，需结合分子分型和进展模式制定个体化治疗算法。

　　

胡书义|史新红|胡琴|王晓华|周国仁

中国江苏省南京市，南京医科大学附属肿瘤医院、江苏省癌症医院、江苏省癌症研究所肿瘤科

摘要

表皮生长因子受体（EGFR）突变是非小细胞肺癌（NSCLC）患者中最常见的驱动基因改变之一。EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs），尤其是第三代药物，已成为携带激活突变患者的优先治疗选择。本文首先简要介绍了EGFR突变肿瘤微环境及其在EGFR-TKI治疗过程中的动态变化。我们系统总结了EGFR-TKIs治疗失败患者的现有治疗方案，并概述了免疫治疗耐药机制及其相应的管理策略。最后，本文讨论了预先接受EGFR-TKIs治疗但随后对免疫治疗产生耐药性的患者的病情进展模式及后续治疗方案。基于耐药类型、分子特征和病情进展模式制定的治疗策略为这类患者的治疗决策提供了重要的临床指导。

章节摘录

背景

尽管肺癌死亡率有所下降，但它仍是全球癌症相关死亡的主要原因[1]。EGFR和EGFR-TKIs的发现彻底改变了晚期NSCLC的治疗策略。在III期FLAURA研究中，奥西替尼显著延长了未经治疗的EGFR突变患者的无进展生存期（PFS），相比厄洛替尼或吉非替尼，中位生存期为18.9个月对比10.2个月（风险比HR 0.46，P<0.001）。联合化疗可进一步延长生存期。

EGFR突变肿瘤微环境：从“免疫荒漠”到可调节的微生态

大规模临床试验表明，免疫检查点抑制剂（ICIs）显著延长了EGFR野生型晚期NSCLC患者的生存期，但EGFR突变患者对一线免疫治疗的反应较差[7]。这可能与他们的免疫惰性特征有关：PD-L1表达水平低、免疫细胞功能和质量下降、肿瘤突变负荷（TMB）较低[3]。EGFR突变（EGFR-MT）患者的PD-L1表达受多种因素调控。

免疫治疗的耐药机制

免疫治疗通过激活免疫细胞来增强抗癌效果，可作为EGFR-TKI治疗后的二线疗法。然而，患者通常在初始治疗后会出现耐药性。本文探讨了免疫治疗的耐药机制及针对这些患者的治疗选择。（图1）（图3A）（表4）。

免疫治疗进展模式

接受ICI治疗的肺癌患者的病情进展可根据时间特征、病灶分布和风险水平进行分类，这些因素直接影响临床决策，包括是否继续使用ICI加局部治疗或切换至新的治疗方案。

从时间上看，进展可分为早期进展（ICI开始后6周内出现进展，包括快速进展和肿瘤生长率增加超过50%的情况）和晚期进展（指后续出现的进展）。

结论

对于EGFR突变患者，推荐奥西替尼联合化疗或阿米万塔玛布-拉泽替尼作为一线治疗。由于关于阿米万塔玛布-拉泽替尼联合化疗后的治疗信息非常有限，本文主要讨论了奥西替尼联合化疗方案。当患者对EGFR-TKIs产生耐药性时，应首先进行下一代测序（NGS）检测。对于明确存在耐药机制的患者，针对性的靶向治疗是可行的选择。

出版同意

所有作者均同意本文的发表。

伦理审批与参与同意

不适用。

陈述

作者确认本手稿尚未在其他地方发表或提交发表。

资助

国家自然科学基金（项目编号：82273162）；江苏省癌症医院科技发展基金项目（项目编号：YSZD202409）。

数据和材料的可用性

不适用。

利益冲突声明

作者声明本研究不存在可能构成利益冲突的商业或财务关系。

致谢

不适用。