P-Tau217、Tau蛋白聚集及认知衰退方面的性别差异

《JAMA Neurology》：Sex Differences in P-Tau217, Tau Aggregation, and Cognitive Decline

性别与淀粉样蛋白（Aβ）聚集协同影响血浆磷酸化tau217（p-tau217）水平，且p-tau217水平可预测性别特异性脑区tau沉积。研究基于5个队列（1292人），发现女性在较高Aβ水平时基线p-tau217显著升高，且在多个脑区tau沉积的横断面和纵向累积中作用更显著。次级分析显示高p-tau217水平女性认知衰退更快。这些结果提示性别差异可能源于Aβ相关p-tau，需在阿尔茨海默病机制及干预中纳入性别因素。

　　

关键点

问题　　女性性别与聚集的β-淀粉样蛋白（Aβ）是否协同影响血浆磷酸化tau 217（p-tau217）水平？p-tau217的水平是否能够预测特定性别的tau蛋白聚集情况（通过正电子发射断层扫描神经影像学检测）？

研究结果　　与男性相比，女性在Aβ聚集程度较高时表现出更高的血浆p-tau217水平；并且在相同的p-tau217水平下，女性在多个脑区的tau蛋白横断面和纵向积累更为明显。次要分析还表明，当p-tau水平较高时，女性的认知衰退速度比男性更快。

意义　　tau蛋白病理学和认知衰退的性别差异可能源于Aβ相关的p-tau蛋白，这提示在研究阿尔茨海默病机制及针对p-tau蛋白的潜在干预措施时需要考虑性别因素。

摘要

重要性　　在β-淀粉样蛋白（Aβ）水平较高的个体中，女性表现出更高的不可溶性tau蛋白负担和积累。目前尚不清楚这种性别差异是否受到可溶性磷酸化tau蛋白（p-tau）的影响，而p-tau蛋白是阿尔茨海默病早期变化的生物标志物。

目的　　研究性别和聚集的Aβ是否协同预测血浆磷酸化tau 217（p-tau217）水平，以及p-tau217的水平是否能够以特定性别的方式预测tau蛋白的横断面和纵向聚集情况（通过正电子发射断层扫描[PET]检测）。

设计、研究环境和参与者　　这项纵向研究分析了2024年9月7日至2025年10月29日期间来自1个临床试验队列和4个观察性研究队列的数据，这些队列包括没有认知障碍的男性和女性，他们接受了多次tau PET（¹⁸F-flortaucipir或¹⁸F-MK-6240）和血浆p-tau217检测。认知表现通过临床前阿尔茨海默病认知复合量表进行评估。5个队列中有3个队列提供了平均4.6年（标准差，3.1年）的认知表现数据。整个研究期间，tau PET的平均随访时间为3.6年（标准差，1.7年）。

暴露因素　　自我报告的性别（男性或女性）、tau PET检测和p-tau217检测。

主要结果和测量指标　　主要分析使用线性和混合效应模型评估了9个tau PET区域的基线和纵向性别×p-tau217交互作用。次要分析使用临床前阿尔茨海默病认知复合量表评估了性别×p-tau217交互作用对认知变化的影响。

结果　　在5个队列中，共有1292名参与者（63.6%为女性；平均年龄70.6岁[标准差，6.4岁]）接受了tau PET检测。与男性相比，女性在Aβ聚集程度较高时基线p-tau217水平显著更高（β = ?0.21 [95%置信区间，?0.37至?0.05]，P = 0.009；最高的交互作用出现在抗淀粉样蛋白治疗在无症状阿尔茨海默病/纵向评估淀粉样蛋白风险和神经退行性病变[A4/LEARN]队列中）。基线时的性别×p-tau217交互作用在哈佛衰老脑研究（HABS）队列的1个tau PET区域、A4/LEARN队列的2个tau PET区域、威斯康星州阿尔茨海默病预防登记（WRAP）队列的6个tau PET区域以及阿尔茨海默病实验或新型治疗方法的无症状评估（PREVENT-AD）队列的4个tau PET区域中具有显著性。纵向交互作用在A4/LEARN队列的4个tau PET区域、阿尔茨海默病神经影像学倡议（ADNI）队列和WRAP队列的5个tau PET区域以及HABS队列和PREVENT-AD队列的2个PET区域中具有显著性。与男性相比，女性在较高p-tau217水平下表现出更明显的tau蛋白沉积和积累。使用次要模型显示，p-tau217水平较高的女性在WRAP队列和ADNI队列中的认知衰退速度也更快。

结论和相关性　　这些发现进一步证明了女性对Aβ的tau蛋白反应存在差异，这种差异可能从p-tau蛋白分泌阶段就开始了。这些发现对阿尔茨海默病的临床前治疗和诊断具有启示意义。