综述：CYFRA 21-1作为非小细胞肺癌中的循环生物标志物

《Clinica Chimica Acta》：CYFRA 21-1 as a circulating biomarker in non-small cell lung cancer

CYFRA 21-1作为NSCLC辅助诊断标志物，在预后评估和纵向监测中具有重要价值，但需注意方法学差异、前处理变量及干扰因素，建议结合影像和病理结果，采用标准化检测和本地化决策阈值。

　　

尼拉姆·辛格拉（Neelam Singla）| 卡维塔·戈亚尔（Kavita Goyal）| 帕万·古德（Pawan Goud）| 瓦伊莎利·戈埃尔（Vaishali Goel）| 阿维吉特·马祖姆德（Avijit Mazumder）| K.P. 海马拉塔（K.P. Hemalatha）| 维杰伊·库马尔（Vijay Kumar）| 高拉夫·古普塔（Gaurav Gupta）| 萨钦·库马尔·辛格（Sachin Kumar Singh）| 卡马尔·杜阿（Kamal Dua）| 布莱恩·格雷戈里·乔治·奥利弗（Brian Gregory George Oliver）

印度斋浦尔贾加特普拉（Jagatpura）马哈尔路（Mahal Road）苏雷什·吉安·维哈尔大学（Suresh Gyan Vihar University）药学院

摘要

CYFRA 21-1 是细胞角蛋白 19（cytokeratin 19）的一个片段，是一种反映上皮细胞更新的循环生物标志物。除了与恶性肿瘤相关外，CYFRA 21-1 还可能作为上皮损伤和炎症的指标，在非癌症临床背景下也具有相关性，这增加了其解读的复杂性。其检测可以通过自动化免疫测定法进行，使其成为非小细胞肺癌（NSCLC）的宝贵实验室工具。本文概述了免疫测定法的原理和平台差异、校准/可追溯性、分析灵敏度及不精确性，以及不同方法之间不协调的影响。为确保结果的正确解读，文中提到了关键的预分析要求（样本类型、处理和稳定性）以及可能影响浓度的混杂因素（肾功能障碍、良性肺疾病、炎症状态和测定干扰）。已有证据表明，CYFRA 21-1 可用于辅助诊断评估、预后分层以及长期监测。相对于生物学和分析变异的连续测量值可以指示治疗反应和 CYFRA 21-1 的早期复发。我们提出了针对实验室报告和订购挑战的实际解决方案，包括整合影像学和组织诊断、优先选择同一平台内的连续监测，以及使用解释性评论，所有这些措施旨在确保质量保证和测定方法的协调性。在实际实验室应用中，可以通过标准化测量、本地验证的决策限值、基于阶段和组织类型的解释以及其他生物标志物的结合来使用血清 CYFRA 21-1 对非小细胞肺癌进行检测。

引言

肺癌是全球癌症发病率和死亡率的主要原因之一。截至 2022 年，它已成为全球最常见的癌症类型（新发病例 248 万例），也是癌症相关死亡的最常见原因（182 万例）。大多数病例属于非小细胞肺癌（NSCLC）类别，这一类别具有异质性，其预后和治疗取决于阶段、组织类型和分子驱动因素 [1]。

现代非小细胞肺癌的管理基于组织诊断和分期，随后根据生物标志物选择手术、放疗、靶向治疗（如 EGFR/ALK 靶向药物）和免疫治疗 [2]。然而，组织取样可能受到肿瘤可及性、操作风险、细胞密度的限制，且组织在空间上存在异质性。常规治疗通常需要重复活检以记录复发、耐药机制或治疗反应，这并不实际 [3]。这些限制增加了对微创生物标志物的兴趣，如循环肿瘤 DNA（ctDNA）、循环肿瘤细胞和肿瘤相关蛋白，这些标志物可用作影像学和临床评估的补充工具。在这种情况下，血清肿瘤标志物因能够批量检测、处理速度快且成本相对较低，同时易于整合到现有的质量管理体系中，而继续具有临床价值 [4]。然而，它们的局限性也很明显：大多数标志物仅作为上皮损伤和肿瘤负担的指标，其浓度可能受到良性肺疾病、炎症、肾功能衰竭或分析伪影的影响。CYFRA 21-1 也可能作为上皮损伤和全身炎症反应的指标，在严重的炎症性肺病（如急性肺损伤）中升高，即使在没有恶性肿瘤的情况下也是如此。因此，血清标志物可以被视为辅助检测工具，而非诊断工具，但其最大价值在于基线风险分层和特定患者的长期观察 [5]。

CYFRA 21-1 是细胞角蛋白 19（CK19）的一个片段，CK19 是一种在支气管黏膜中表达的中间丝蛋白，在非小细胞肺癌中常被保留。初步的多中心分析使用 CK19 “夹心” 免疫测定法显示，血清 CYFRA 21-1 水平在非小细胞肺癌中通常升高，尤其是在鳞状细胞癌中，并与肿瘤阶段和负担相关 [6]。后续数据表明该生物标志物在头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）中可能具有预后作用。一项纳入 31 项试验（6394 名患者）的荟萃分析显示，治疗前较高的 CYFRA 21-1 水平与非小细胞肺癌患者的较差生存率相关 [7]。最近的一项荟萃分析观察到，CYFRA 21-1 的升高预示着总体生存率和无进展生存率的降低，这进一步支持了其在风险分层中的潜在用途，无论治疗环境如何 [8]。在临床化学领域，确保 CYFRA 21-1 结果在患者管理中的安全性存在若干实验室挑战。方法间不协调的问题是一个重要的实际难题 [9]。一项测定比较研究显示，尽管某些平台之间存在高度相关性，但不同测定格式的一致性率并不理想。这一发现表明，绝对值不能在不同方法间互换使用。制造商还警告说，使用不同方法获得的 CYFRA 21-1 值不应直接比较。他们建议在长期随访期间发生方法学变化时采用平行检测 [10]。免疫测定中的干扰因素，如异嗜性抗体、自身抗体和抗原过载/钩效应，可能导致肿瘤标志物结果出现误导。当结果不一致时，考虑这些干扰因素非常重要 [11]。最后，通过计算参考变化值（结合分析不精确性和受试者内生物学变异）可以有助于解释连续分析的结果，以确定 CYFRA 21-1 的变化是否具有临床意义。本文更新了支持 CYFRA 21-1 在非小细胞肺癌中的生物学依据和临床证据，重点关注测定技术、分析陷阱以及有效的报告和解释实践，使血清检测与基于诊断、风险和治疗的监测和随访保持一致。

CK19/CYFRA 21-1 的生物学特性及其在循环中的释放

K19 细胞角蛋白（cytokeratin 19；CK19）是一种主要在上皮细胞中表达的 I 型角蛋白。角蛋白（I 型和 II 型）形成必需的异二聚体，聚合成 10 纳米的中间丝，为上皮提供机械稳定性，并参与细胞应激反应和信号传导。这些特性使得上皮碎片在循环中成为可能，尤其是在上皮完整性受到恶性生长干扰的情况下。

通过免疫测定法和新型分析平台测量 CYFRA 21-1

CYFRA 21-1 主要通过自动化的双点（夹心）免疫测定法进行测量，该方法能够高效量化血清或血浆中的含量，并有助于肺癌途径的纵向分析。过去十年中，一项重要研究主题是认识到 CYFRA 21-1 并非单一的、化学性质均匀的血液分析物。实际上，它包含含有表位的 CK19 片段和片段复合物，不同的测定方法可能会检测到不同的成分。

预分析变量和样本处理

由于 CYFRA 21-1 是一种免疫测定测试，涉及多种循环中的 CK19 片段，因此预分析条件会显著影响报告的值，进而影响临床解读。一项使用剩余患者样本作为对照的预分析稳定性研究表明，CYFRA 21-1 在全血中至少可保存六小时。然而，CYFRA 21-1 易受处理因素的影响；与其他一些肿瘤标志物不同

在疑似非小细胞肺癌中的诊断支持和组织学导向

在临床实践中，血清 CYFRA 21-1 最适合作为辅助指标，用于增强放射学、细胞学/组织学和分子谱分析，而不是作为独立的诊断工具。对肺癌队列的分析一致显示，CYFRA 21-1 在非小细胞肺癌（NSCLC）中更常被检测到，尤其是在鳞状细胞组织中。此外，CYFRA 21-1 与其他标志物（如癌胚抗原 CEA）一起使用

决策限值、参考区间和本地验证

在 CYFRA 21-1 的背景下，一个常见的误解是认为某个制造商的临界值具有普遍的生物学意义。肿瘤标志物（如 CYFRA 21-1）的参考区间和决策阈值可能因人群、临床背景和所用分析系统而异 [50]。因此，实验室应用 CYFRA 21-1 时应考虑特定测定的参考区间和预期的临床应用

与传统的血清肿瘤标志物（CEA、SCC 抗原、CA125、NSE、proGRP）的互补性

CYFRA 21-1 应被视为非小细胞肺癌（NSCLC）实验室工具包的组成部分，其效用在与其组织学发现和特定临床需求相结合时最为明显。当代研究表明，CYFRA 21-1 和癌胚抗原（CEA）提供了不同的见解；CYFRA 21-1 在鳞状细胞癌中似乎更有效，而 CEA 在腺癌中更为适用 [39]。

局限性及未来方向

尽管有大量证据支持 CYFRA 21-1 在非小细胞肺癌（NSCLC）中的效用，特别是在预后和长期监测方面，但其临床影响受到多种实验室和生物学限制的制约。最大的问题是方法间的不可互换性；不同的免疫测定法可能检测到不同的 CK19 片段池，因此不能假设任何绝对值或决策限值在不同平台间通用。

结论

CYFRA 21-1 应被视为非小细胞肺癌（NSCLC）中一种有价值的临床实验室生物标志物，当作为诊断和随访协议中的辅助测试使用时更为有效。CYFRA 21-1 是风险分层和长期监测中最强且最可重复的生物标志物，基线水平的升高通常（但不一定）表明更大的肿瘤负担和更侵袭性的生物学特征。连续变化模式可以提供更多信息

CRediT 作者贡献声明

尼拉姆·辛格拉（Neelam Singla）： 形式分析、数据整理、概念构建。

卡维塔·戈亚尔（Kavita Goyal）： 数据整理、概念构建。 帕万·古德（Pawan Goud）： 资源准备、方法学设计。 瓦伊莎利·戈埃尔（Vaishali Goel）： 资源准备、方法学设计。 阿维吉特·马祖姆德（Avijit Mazumder）： 原稿撰写、验证。 K.P. 海马拉塔（K.P. Hemalatha）： 原稿撰写、审阅与编辑、可视化。 维杰伊·库马尔（Vijay Kumar）： 原稿撰写、软件应用。 高拉夫·古普塔（Gaurav Gupta）： 原稿撰写、审阅与编辑、可视化。 萨钦·库马尔·辛格（Sachin Kumar Singh）： 原稿撰写、监督。 卡马尔·杜阿（Kamal Dua）： 原稿撰写。

知情同意

本文不包含任何作者进行的涉及人类和/或动物的研究。

伦理批准

不适用。

资金

无。

利益冲突声明

作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。