综述：循环整合素作为前列腺癌骨转移的生物标志物

《Clinica Chimica Acta》：Circulating integrins as biomarkers for bone metastasis in prostate cancer

前列腺癌骨转移早期诊断不足，整合素相关循环生物标志物（如整合素阳性CTC、EV包裹整合素）可检测血管停滞、骨基质黏附等转移机制，现有方法如PSA、骨代谢标志物及影像学存在灵敏度低、特异性差等问题，液体活检技术结合整合素分子分型为早期风险分层和动态监测提供新途径。

　　

作者：Bandar Theyab Alenezi、Abdullah R. Alzahrani、Zia Ur Rehman、Shatha Alzahrani、Hayaa M. Alhuthali、Amani A. Alrehaili、Abdul Hai、Mohd Imran 所属机构：沙特阿拉伯阿拉尔市北方边界大学医学院药理学系

摘要

骨并发症是前列腺癌的典型临床并发症，也是疾病进展、发病率和患者护理的重要预测因素。尽管影像学和系统治疗取得了进展，但目前基于实验室的诊断方法（主要依赖于前列腺特异性抗原（PSA）、传统放射学和骨转换标志物）仍不足以早期识别风险、发现微转移灶以及持续监测转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的骨骼受累情况。这一诊断缺口引发了人们对循环生物标志物的关注，因为这些标志物易于分析且能够反映骨转移的生物学机制。机制研究和临床研究表明，特定整合素亚型会生成与转移细胞在骨骼中的定植相关的分子特征，这些特征包括血管阻滞、跨内皮迁移、与骨基质成分的结合以及与成骨细胞、免疫细胞和基质间的相互作用，所有这些过程都是可重复和可量化的。整合素还存在于临床相关的生物液体和细胞成分中，如循环肿瘤细胞、细胞外囊泡和骨髓中的扩散肿瘤细胞。本文综合了人类临床数据、转化医学研究和基于人群的数据，探讨了循环整合素相关信号与前列腺癌患者转移风险、疾病进展及骨骼系统结局之间的关联。我们对来自液体活检的实验室结果进行了深入分析，包括整合素阳性的循环肿瘤细胞、细胞外囊泡中的整合素、循环细胞外基质成分以及整合素调控的转录和microRNA特征，并将其诊断和预后效能与现有临床生物标志物进行了比较。注册数据和实际病例也强调了未能及时检测骨骼退化的临床和实验室意义，这为将整合素相关循环标志物作为诊断实验室流程的补充提供了依据。

引言

初步的基于人群的流行病学研究表明，骨转移是进展性前列腺癌的主要且最具临床影响的转移途径。欧洲、北美和亚洲的全面登记研究显示，相当比例的患者在诊断时或疾病进展过程中存在骨骼受累，这与较高的死亡率和发病率密切相关。国家癌症和健康保险数据库的群体水平分析显示，约5-10%的男性患者初始时已有转移灶，而在随访中另有10-15%的患者发展为骨骼疾病[1][2]。这些发现表明，骨转移是一个重要的预后指标，应在实验室早期识别，而不仅仅是晚期临床并发症，这凸显了目前缺乏能够早期识别高风险患者的工具的现状。 随着癌症登记规模的扩大和分析技术的提升，后续研究进一步明确了影响骨骼扩散的临床和人口统计学因素。SEER队列分析（涉及数十万名患者）证实，前列腺癌比其他所有具有骨骼转移的实体瘤更易发生骨转移，占所有转移病例的近90%[3]。补充研究还表明，转移风险与肿瘤分期较高、Gleason评分高、淋巴结转移、PSA水平高以及社会人口学特征密切相关[2][4]。值得注意的是，这些因素无法有效区分转移后的生存情况，这凸显了传统临床病理标志物的局限性，从而证明了使用分子实验室指标的必要性。 研究结果表明，骨骼疾病具有巨大的预测价值。队列试验中对人群的定期评估持续显示，骨转移的发生会使患者短期内死亡风险增加5至7倍，当出现病理性骨折或脊髓压迫等骨骼事件时，死亡概率进一步增加[1][5]。早期风险分层和长期随访的诊断价值得到了实验室医学程序的支持。数据分析技术的发展也促进了更精确的流行病学评估。Marchal等人利用保险数据库测量了全国发病率和医疗负担，发现发病率随时间呈上升趋势[6]；Long等人利用自然语言处理技术分析放射学档案，发现前列腺癌的累积骨骼发病率最高[7]。这些研究强调了数字化和人工智能在人群监测中的重要性。 尽管骨骼是最常见的转移部位，但现代登记研究还发现了较少见但具有潜在临床意义的转移模式。Xu等人的研究表明，脑转移虽然不常见，但与较差的生存率和疾病的侵袭性特征相关[8]。这些结果强调了仅依赖部位分类的局限性，强调了添加分子和实验室指标的必要性。 现有的前列腺癌骨转移预测方法主要依赖影像学和PSA评估，但灵敏度和特异性较低，无法作为早期预测指标。^99mTc-MDP骨显像常被使用，但它可能在强烈的成骨反应后才能检测到转移灶，因此灵敏度为62-89%，特异性较差（因为良性疾病也会摄取该示踪剂[9]；PSMA-PET/CT灵敏度较高，但易受退行性变化的影响而产生假阳性，无法可靠地测量早期微转移负荷[10][11]；MRI能较早检测到骨髓浸润，但其应用受限于缺乏标准化的全身检查方案、成本和可及性[12]。 血清PSA与转移风险相关，但其并非疾病特异性指标，在良性状态下也会升高，且无法通过影像学技术确认骨骼受累情况。骨转换标志物（如BALP和PINP）可预测骨骼事件，但非恶性肿瘤也会影响这些标志物的准确性[13]。活检虽然具有确诊性，但具有侵入性、采样误差较大，不适合无症状患者的连续监测或早期预测[14]。这些限制凸显了实验室医学诊断的不足，尤其是在非侵入性、可重复的转移风险和疾病动态测量方面[15][16]。 及时识别骨转移风险是改善前列腺癌预后的关键，因为目前的诊断模式往往在骨骼并发症不可逆时才进行检测。循环整合素受体作为基于生物标志物的工具，能够满足这一未满足的诊断需求。骨转移与生存率显著降低相关，因此需要预测高风险疾病（如Gleason评分≥8）的风险。早期实验室预测有助于制定临床干预措施，如进一步监测、及时系统治疗或调整治疗方案[17]。 现有标准工具无法在大部分高风险个体中检测到微转移灶，导致过度治疗或延迟干预。整合素相关的液体活检结果为优化临床方案提供了可能，有助于辅助试验中患者的筛选和疾病去势敏感阶段的纵向监测[18]。循环生物标志物可减少放射剂量和重复影像学/活检带来的风险，使诊断方法更具成本效益和以患者为中心。这与新发布的指南原则一致，建议通过生物标志物进行风险分层，以提高前列腺癌患者的生存质量[19]。

临床相关的整合素亚型及其诊断特征

早期关于前列腺癌侵袭的研究发现，整合素是调控细胞黏附和扩散的关键因素，相关分子标志物可在临床样本中检测。组织和早期体外实验表明，整合素表达的变化伴随着侵袭性和转移表型的变化，产生具有诊断意义的特定亚型特征。

作为循环、可实验室检测的生物标志物的整合素阳性细胞外囊泡

发现转移信息可通过细胞外囊泡（EVs）主动传播，这改变了我们对肿瘤进展的理解，并强调了EVs作为临床可检测分析物的实际应用价值。早期机制实验表明，整合素不仅表达在肿瘤细胞表面，还会被选择性地包装到EVs中并保持膜定位。

循环整合素相关标志物与转移风险、疾病进展和肿瘤负荷的关联

随着我们对整合素介导的转移机制理解的深入，使用实验室方法量化循环中的趋化因子、细胞因子和其他信号的量与转移潜力、疾病负荷和患者结局之间的关联日益受到重视。早期临床证据表明，骨髓中的扩散肿瘤细胞是一个重要研究方向。

检测前列腺癌骨转移中循环整合素受体的分析平台

对前列腺癌患者循环整合素受体的分析是骨转移（转移性疾病）生物标志物发现的关键领域，涉及酶联免疫吸附测定（ELISA）、细胞外囊泡（EVs）捕获方法和流式细胞术等技术，这些方法在整合素的检测、定量和功能表征方面具有优势。

结论与未来展望

整合素介导的黏附机制在前列腺癌的骨骼转移过程中起关键作用，产生的循环信号可通过实验室技术检测。人群规模的研究证实，骨骼是最主要的转移部位，但现有工具在早期风险分层、骨转移预测和长期监测方面存在不足。 ^{作者贡献声明} Bandar Theyab Alenezi：负责研究及数据分析 Abdullah R. Alzahrani：负责验证和监督 Zia Ur Rehman：负责数据可视化及监督 Shatha Alzahrani：负责初稿撰写及可视化 Hayaa M. Alhuthali：负责撰写、审稿和编辑 Amani A. Alrehaili：负责撰写、审稿和可视化 Abdul Hai：负责初稿撰写及项目管理 Mohd Imran：负责数据整理和概念构建 ^{利益冲突声明} 作者声明不存在可能影响本文研究的财务利益或个人关系。 ^致谢 作者感谢沙特阿拉伯北方边界大学对本研究的支持。