《Colloids and Surfaces B: Biointerfaces》：Advances in the combined treatment of solid tumors with nanodelivery systems based on engineered bacteria-TME modulation
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工程化细菌与纳米递送系统协同治疗实体瘤的进展及机制分析，探讨通过重塑肿瘤微环境（TME）增强疗效的协同反馈机制、递送策略及临床转化挑战。
郭炳杰|李照凯|王雅辉|李宝娟|周俊毅|陈航|李美彩|徐有发|吴欣
内蒙古医科大学，新华路5号，呼和浩特市，内蒙古010059，中国
摘要
近年来，工程化细菌由于其在原位定植、可编程修饰和靶向性方面的特点，在治疗多种疾病方面展现了独特的潜力。特别是在癌症治疗中，工程化细菌能够重塑肿瘤微环境，穿透物理和代谢屏障，并激活免疫反应，为解决传统疗法的局限性（如疗效有限、副作用显著和药物耐药性）提供了新的思路。随着合成生物学和纳米技术的快速发展，工程化细菌与纳米载体的联合应用应运而生，在精准递送、控释和多模式治疗方面显示出显著优势，从而显著提高了癌症治疗的疗效和特异性。因此，本文总结了基于工程化细菌-肿瘤微环境（TME）调控和纳米递送系统的实体瘤联合治疗的最新研究进展。首先介绍了联合治疗的生物学基础，重点关注协同反馈机制，然后重点介绍了联合治疗在肿瘤治疗中的代表性研究结果。最后，讨论了使用工程化细菌和纳米递送系统的联合治疗的未来前景。
引言
癌症仍然是全球主要的死亡原因之一，其中实体瘤占病例的90%以上[1]。然而，治疗效果受到肿瘤微环境（TME）内形成的强大屏障的严重限制[2]。TME是一个高度动态的网络，由肿瘤细胞、免疫细胞、基质细胞、血管、细胞外基质（ECM）、细胞因子和代谢产物组成。通过相互交织的物理、免疫和代谢机制，TME共同抑制了抗肿瘤治疗反应[2]、[3]。实体瘤的传统治疗方法（如化疗、放疗和靶向治疗）在临床实践中面临重大挑战，包括肿瘤特异性差、渗透性有限、预后不佳以及高复发率和转移率，这些因素共同影响了治疗效果[4]、[5]。此外，这些策略通常选择性低、毒性大，并且药物耐药性发展迅速。
近年来，纳米递送系统在癌症治疗中展现了显著的潜力，这得益于其优越的靶向能力。利用异常的血管通透性和受损的淋巴引流效应（EPR效应），直径约为50-200纳米的纳米颗粒可以实现被动靶向并在肿瘤组织中积累[6]、[7]。此外，通过用特定配体（如抗体、叶酸或肽）对纳米颗粒表面进行功能化，可以识别肿瘤细胞膜上过度表达的受体（如EGFR和叶酸受体），从而实现主动靶向[8]、[9]、[10]、[11]。这些靶向策略显著提高了肿瘤内的药物浓度，同时最小化了脱靶暴露，将所需药物剂量减少了30-50%，并降低了累积毒性，而不影响疗效[12]。此外，纳米载体可以通过延长循环时间来优化药代动力学特性，实现持续或可控的药物释放，甚至同时递送多种治疗剂以获得协同效应[12]。
尽管基于纳米医学的药物递送系统在癌症治疗中具有巨大潜力，但其临床转化仍受到肿瘤微环境（TME）带来的多重障碍的严重挑战，这些障碍共同极大地限制了纳米颗粒的递送效率[13]、[14]。物理障碍[15]、[16]、[17]（包括异常的肿瘤血管和密集的细胞外基质（ECM））共同阻碍了纳米颗粒的 extravasation 和深层肿瘤内渗透，而免疫抑制成分[18]、[19]、[20]（如肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、髓源性抑制细胞（MDSCs）和腺苷信号轴）加速了纳米颗粒的清除，并同时抑制了免疫激活，从而对递送和治疗功能造成了双重障碍。同时，代谢障碍（包括缺氧、酸性微环境和营养竞争）进一步降低了药物疗效和免疫细胞活性，而肿瘤内和患者间的血管结构、基质组成和免疫状态的显著异质性导致纳米颗粒的积累和分布极不均匀[19]。总体而言，TME的复杂性和其多维度的免疫抑制机制是限制治疗效果的核心因素，这凸显了从传统的“杀肿瘤”治疗向专注于“微环境重塑”的多维度策略转变的迫切需求[20]、[21]。
为应对这些挑战，研究人员最近开发了响应TME的工程化细菌系统作为一种新兴的治疗策略。工程化细菌具有精确定植肿瘤的能力，并可以设计成可控的治疗载荷递送平台，为靶向和高效的癌症治疗提供了新的途径。作为“活的药物工厂”，这些微生物可以通过基因编码的电路动态感知和重塑TME，从而克服传统纳米递送系统的关键局限性，如渗透性差和免疫抑制[22]、[23]、[24]。
在此基础上，越来越多的研究将工程化细菌与纳米载体结合，构建多功能“活体-纳米”混合系统，以增强精准治疗[25]、[26]。多功能纳米材料可以通过静电吸附、共价结合或生物膜涂层等方式结合到工程化细菌上。这些改进使系统具有多种优势，包括保护细菌免受免疫清除、增强药物靶向性、TME响应性释放，以及引入光热或声动力触发等外部激活方式，从而进一步提高治疗的精准性和疗效[27]、[28]、[29]。这种“活体生物治疗-纳米材料”协同作用代表了癌症治疗的新范式，能够多层次调节TME并显著改善实体瘤的治疗效果。
与主要强调工程化细菌的抗肿瘤效应或基于纳米医学的递送系统设计的现有综述不同，本文重点关注工程化细菌介导的TME重塑，并系统分析了它们作为动态生物调节剂的作用，与基于纳米医学的药物递送系统形成多层次的协同作用和正反馈。在此框架下，特别强调了基于共递送的联合策略——尤其是预处理和刺激响应的工程化细菌-纳米医学模式——同时批判性地分析了当前临床试验中遇到的挑战，并进一步讨论了它们的转化潜力和实际限制。
工程化细菌调节TME的关键机制
工程化细菌是通过基因工程改造的微生物。其设计策略通常涉及删除毒力基因以提高安全性，并通过CRISPR/Cas9等基因编辑工具插入治疗性转基因（如免疫调节剂或细胞毒性蛋白），从而赋予特定的治疗功能[30]、[31]。在癌症治疗中，工程化细菌表现出显著的肿瘤靶向能力、免疫调节和药物递送潜力。
工程化细菌与纳米递送系统的整合
将纳米载体与工程化细菌合理整合不仅仅是简单的物理组合。鉴于工程化细菌的活体和免疫活性，纳米载体的选择必须基于功能兼容性，而不仅仅是材料分类。特别是，有四个相互关联的标准对于评估纳米载体系统是否适合辅助细菌递送至关重要[140]、[141]。
首先，
工程化细菌-纳米颗粒系统的协同反馈机制
在调节肿瘤微环境（TME）方面，工程化细菌不仅作为主动效应器，还可以与基于纳米颗粒的药物递送系统动态互动，形成高度可控的治疗平台。合成生物学与材料科学的最新进展使得设计“细菌-TME-纳米结构”三级正反馈循环成为可能，从而实现更精确和可调的药物释放以及增强的治疗效果
工程化细菌-纳米递送系统联合治疗策略
目前，关于工程化细菌介导的肿瘤微环境（TME）调节的研究仍处于癌症治疗的临床前阶段[175]。证据表明，将这种方法与其他治疗模式结合可以增强癌症治疗的疗效和特异性[130]。如前一节所述，工程化细菌与纳米递送系统之间的协同反馈机制形成了一个闭环，其中两个组件相互感知和响应
临床转化、安全性评估和未来展望
尽管基于工程化细菌的纳米医学系统在临床前模型中展示了显著的治疗潜力，但它们成功转化为临床应用需要超出机制效力的严格评估[140]。与传统纳米载体不同，这些混合系统将活体微生物与合成材料结合，引入了体内行为、生物安全性、生产控制和监管评估方面的额外复杂性。
结论
本文系统总结了将工程化细菌与纳米医学系统结合用于调节肿瘤微环境（TME）的最新进展。通过分析TME调节的关键机制、工程化细菌与纳米载体之间的相互作用模式及其协同反馈机制（通过代表性研究支持），本文强调了这种方法在癌症治疗中的巨大潜力。尽管存在关于安全性的担忧
资助
本研究得到了上海东方人才青年项目（CYQN2023017）、上海企业技术中心（JJ-QYJS-01-22-0853）、浦东新区重点学科项目（PWZxk2022-07）以及WE011在实体瘤患者中的I期临床研究：安全性、耐受性、药代动力学、初步疗效和剂量递增（25S11904300）的支持
作者贡献
所有作者都对研究的构思和设计做出了贡献。郭炳杰、李照凯和王雅辉负责撰写-原始草稿、调查和正式分析；李宝娟和周俊毅负责撰写-审稿与编辑、正式分析；陈航和李美彩负责撰写-原始草稿、调查和正式分析；徐有发和吴欣负责撰写-审稿与编辑、监督、正式分析和概念化。所有作者都对本文进行了评论
作者贡献声明
李美彩：资源提供、项目管理、数据管理。陈航：资源提供、项目管理、数据管理。吴欣：撰写-审稿与编辑、资金获取。徐有发：撰写-审稿与编辑、资金获取。李宝娟：方法学、正式分析、概念化。王雅辉：撰写-原始草稿、方法学、数据管理。李照凯：撰写-原始草稿、方法学、数据管理。郭炳杰：撰写-原始草稿、资金获取、数据管理竞争利益声明
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