综述：ROS响应性药物递送系统：利用氧化还原生物学实现靶向治疗

《Colloids and Surfaces B: Biointerfaces》：ROS-Responsive Drug Delivery Systems: Harnessing Redox Biology for Targeted Therapies

这篇综述系统梳理了活性氧（ROS）响应性药物递送系统的最新进展。文章聚焦于如何利用疾病组织（如肿瘤、炎症部位）中升高的ROS作为内源性生化触发信号，设计能实现时空可控药物释放的智能纳米载体。核心内容包括ROS可裂解连接子（如硫缩酮、硼酸酯）的化学原理、各种纳米载体（聚合物纳米粒、脂质体、树枝状大分子）的工程设计、在不同疾病（癌症、炎症、再生医学）中的靶向治疗应用，以及集诊断与治疗于一体的诊疗一体化（Theranostic）策略。全文为开发下一代精准、可控的释药系统提供了详尽的路线图。

　　

活性氧的双重角色与机遇

活性氧（ROS），如超氧阴离子（O₂^-）、过氧化氢（H₂O₂）和羟基自由基（•OH），在正常细胞生理中扮演着至关重要的信号分子角色。然而，其在病变组织（如实体瘤、炎症关节、缺血区域）中的失调和异常积累，导致了氧化应激，并成为多种疾病的共同病理特征。有趣的是，这种病理性的氧化还原失衡也为药物递送提供了一个独特的内源性线索。例如，肿瘤微环境中的H₂O₂浓度可比正常组织（1–5 μM）高出10-20倍，达到50–100 μM。这种差异构成了设计智能响应性递送系统的生化基础。

ROS响应性系统的化学核心：可裂解连接子

该系统有效性的核心在于集成对氧化应激具有选择响应性的化学功能基团，即ROS可裂解连接子。它们像是精心设计的“分子开关”，在正常生理条件下保持稳定，一旦遇到疾病部位的高ROS环境，便会发生特异性断裂或结构转变，从而触发药物的位点特异性释放。

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  硫缩酮连接子：在生理pH下稳定，但可被超氧阴离子和羟基自由基选择性裂解。例如，用于递送siRNA治疗炎症性肠病的硫缩酮纳米粒，能在胃肠道保持稳定，仅在肠道炎症部位的高ROS环境中裂解释药。
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  硼酸酯和硼酸连接子：对H₂O₂表现出显著反应性，裂解快速且化学计量。其敏感性可通过电子调节进行精确调控。值得注意的是，它们对过氧亚硝酸盐（ONOO?）的反应速度比H₂O₂快约一百万倍，这使其在ONOO?丰富的炎症环境中可能更具优势。
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  硫醚连接子：其作用机制不同，并非共价键断裂，而是“溶解度转换”。氧化后，疏水的硫醚基团（-S-）转变为亲水的亚砜（-SO-）或砜（-SO₂-），导致载体亲疏水平衡破坏，引发胶束解离或水凝胶溶胀，从而实现控释。
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  硒和碲基连接子：为了追求更高的氧化敏感性，硒（Se）和碲（Te）基连接子受到关注。例如，二硒键（-Se-Se-）的键能显著低于二硫键，使其对温和的氧化条件异常敏感，可用于设计双重（氧化/还原）响应系统。

工程化的纳米载体平台

将这些化学“开关”整合到设计精良的纳米载体中，才能最大化其治疗潜力。多种载体平台已被成功改造用于ROS响应性递送。

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  聚合物纳米粒：这是一个广谱的类别，包括胶束、聚合物囊泡和纳米凝胶。例如，由甲硫氨酸（一种硫醚）修饰的聚合物胶束，在肿瘤细胞内ROS作用下发生氧化，引发胶束解体和阿霉素的释放，同时载体中的α-生育酚琥珀酸酯能进一步放大细胞内ROS，形成自我加速的释放回路，显著增强抗肿瘤效果。
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  脂质体：经典的磷脂双分子层囊泡系统。通过将硫缩酮连接子嵌入脂质-聚乙二醇（PEG）中，可以构建ROS响应性脂质体。例如，用于治疗特发性肺纤维化的脂质体，在纤维化肺部的高ROS环境中，硫缩酮键断裂，破坏其亲水外壳，快速释放药物。
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  树枝状大分子：具有精确结构、多价表面的高度支化大分子。例如，二茂铁基两亲性树枝状大分子可与siRNA形成稳定复合物，在癌细胞的高ROS微环境中，二茂铁被氧化为二茂铁鎓离子，引发复合物解离，实现AKT2基因的按需沉默。
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  无机载体：如钼酸盐纳米平台，其本身可与肿瘤中的H₂O₂反应而降解，释放的钼酸根离子能激活cGAS-STING免疫通路，同时载体还能提供磁共振成像（MRI）对比，实现诊疗一体化。

疾病特异性应用与控释策略

ROS响应性系统可根据不同疾病的氧化微环境进行定制化设计，其药物释放动力学也可通过调整连接子化学、交联密度和载体结构进行精密调控。

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  癌症治疗：策略常与放大ROS相结合。例如，将喜树碱与ROS生成剂肉桂醛通过硫缩醛键连接成前药，形成的纳米粒在肿瘤ROS触发下释放药物，同时新生成的ROS进一步裂解更多前药，形成自我放大的正向反馈循环，极大增强疗效。
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  炎症性疾病：如类风湿关节炎，策略侧重于在释放抗炎药的同时清除过量ROS。例如，由聚乙二醇化胆红素（ROS清除剂）和聚乙二醇化邻苯二胺（NO清除剂）构成的纳米粒，在炎症关节处响应高ROS/NO水平而解离，释放JAK抑制剂，并协同清除ROS/NO，打破炎症循环。
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  缺血-再灌注损伤：大脑缺血再灌注后会产生ROS爆发。利用CXCR4过表达内皮细胞膜包裹的ROS响应性纳米粒，可以靶向递送雷帕霉素至损伤部位。纳米粒在ROS下降解释药，并利用其组分对羟基苯甲醇片段清除ROS，实现神经保护。
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  再生医学：适度ROS是组织再生的关键信号。ROS响应性生物材料可同步药物释放与内源性修复信号。例如，载有克林霉素的氧化铈纳米粒用于糖尿病伤口，氧化铈既能在生理条件下清除ROS，又能在伤口高ROS环境下促进行药物释放，同时调节氧化还原平衡，促进愈合。

挑战与未来方向

尽管前景广阔，ROS响应性系统的临床转化仍面临多重挑战。核心难题在于其狭窄的治疗窗口：系统必须对病理ROS水平足够敏感，又能耐受正常生理ROS波动。目前许多体外研究使用毫摩尔级别（mM）的H₂O₂来验证性能，但这远高于体内微摩尔（μM）级的实际病理浓度，可能导致对体内疗效的乐观估计。此外，体内ROS的实时、准确检测仍很困难，限制了反馈调控式给药的实现。在生产和质控方面，确保含不稳定连接子的纳米制剂在储存和运输过程中的稳定性、重现性和可放大生产，是满足药品生产质量管理规范（GMP）要求的关键。未来，通过人工智能优化连接子设计、开发更可靠的体内ROS传感技术，以及借鉴已成功的纳米药物（如Doxil?）和脂质纳米粒（如mRNA疫苗）的转化经验，将有力推动这类智能系统从概念走向临床，真正实现精准和个性化医疗的愿景。