综述：药物相互作用评估的进展与挑战——基于ICH M12指南的视角

《Drug Metabolism and Pharmacokinetics》：Advances and Challenges for Drug Interaction Evaluation - Perspectives on the ICH M12 Guideline

药物相互作用（DDI）评估的全球统一指南ICH M12发布，整合欧盟、日本、美国区域指南差异，新增内源性生物标志物应用，优化CYP酶抑制/诱导的IVIVE模型预测标准，并探讨当前挑战与未来研究方向。

　　

Xinning Yang | Carolien Versantvoort | Motohiro Hoshino | Akihiro Ishiguro

美国食品药品监督管理局，马里兰州银泉市

摘要

药物相互作用（DDI）是确定个体患者用药和最佳剂量时需要考虑的重要因素。在药物研发过程中，会常规评估试验药物的DDI潜力。对于基于药代动力学的DDI，各地区的监管机构制定了相关指南，提供了关于体外和临床DDI评估的建议。最近，国际协调委员会（ICH）发布了一份全球统一的DDI指南（M12），并被世界各地的监管机构采纳。M12指南采用了一种逐步的、基于风险的方法，该方法利用体外和临床数据，并借助建模工具及内源性生物标志物信息来进行评估。与地区性指南相比，M12指南在多个方面进行了扩展或更新，包括内源性生物标志物的应用以及体外到体内外推（IVIVE）标准的修订，以预测CYP抑制或诱导的体内潜力。在本综述中，我们介绍了M12指南在欧盟、日本和美国的实施现状，明确了指南的范围，描述了生物标志物在监管提交和审查中的应用，解释了某些IVIVE标准修改的依据，并讨论了学术界、工业界和监管机构需要共同努力解决的一些剩余挑战。

引言

多药治疗（即同时使用五种或更多种药物）的现象日益普遍，例如在老年人中这一比例为45% [1]。用药数量的增加会增加药物相互作用的风险，可能导致不良药物事件、疗效下降、健康损害甚至住院。如果了解相互作用机制并量化DDI的程度，这些相互作用是可以预防的。

由于药物相互作用的影响重大，多个地区（欧盟、美国和日本）在药物研发过程中制定了关于基于药代动力学的药物相互作用（DDI）的监管指南 [2]、[3]、[4]、[5]。尽管这些地区性指南的总体建议框架相似，但在某些方面仍存在差异，给药物开发者带来了满足多个地区监管要求的挑战。因此，国际协调委员会（ICH）协调各方努力，制定了全球统一的DDI评估指南。ICH M12指南的最终版本于2024年5月发布，该指南采用了一种逐步的、基于风险的方法来研究药物之间的相互作用 [6]。随后，ICH M12专家工作组（EWG）发布了一份白皮书，详细说明了指南中涉及的主题，特别强调了需要深入讨论的领域 [7]。

本文介绍了M12指南的实施情况，并澄清了公众咨询中关于指南范围的一些问题。与之前的地区性指南相比，M12指南新增了一节内容，阐述了转运蛋白和酶的内源性生物标志物的应用，反映了这些领域的科学进展。自M12指南发布以来，我们总结了内源性生物标志物在多种药物监管提交和审查中的应用情况。M12指南还在其他几个方面对地区性指南的建议进行了修改，包括基于体外数据预测药物作为时间依赖性抑制剂（TDI）抑制或诱导CYP酶的基本标准。公众对这些修改提出了更多疑问，因此我们阐述了修改的依据及相关数据和分析。最后，我们讨论了DDI评估中仍需进一步研究以提升评估效率的一些挑战。

各地区的M12指南实施情况

M12指南发布后，以下总结了之前具有各自地区性指南的各地区的实施情况和活动。

• 1.
  欧盟

M12指南于2024年11月30日正式生效，取代了此前自2013年1月起实施的欧洲药品管理局（EMA）关于药物相互作用的指南（第1版修订版）[8]。现有的关于药物相互作用的问答（Q&A）文件可参考EMA的相关内容。

M12指南的范围

如上所述，M12指南主要关注由代谢酶和转运蛋白介导的药物之间的药代动力学相互作用 [6]。这类相互作用通常适用于小分子化学药物的研发，对于（大型）生物技术制造的产品来说相关性较低。M12指南简要讨论了治疗性蛋白和抗体药物偶联物是否需要进行DDI相互作用研究。

M12指南实施后内源性生物标志物的应用

M12指南首次阐述了内源性生物标志物在DDI评估中的实用性，这是现有地区性指南中未涉及的内容。在M12指南草案发布时并未详细讨论这一主题，但在公众咨询过程中ICH M12专家工作组收到了大量关于内源性生物标志物的意见，因此最终版本对该部分进行了大幅扩展。特别是其中一种内源性生物标志物——粪卟啉I（CP-I）的应用被重点强调。

预测体内CYP抑制潜力的IVIVE标准的发展

三个地区的指南采用了相同的标准，根据体外数据预测可逆抑制剂和时间依赖性抑制剂（TDI）的体内抑制潜力 [2]、[3]、[4]。这一标准基于监管机构和工业界科学家团队之前的分析 [33]，该分析表明，使用50倍C_max,u 并以 (k_obs + k_deg)/k_deg 的比值1.25作为临界值时，TDI的预测结果不会出现假阴性 [3]。

预测体内CYP诱导潜力的IVIVE标准的发展

对于具有系统暴露性的试验药物，通常建议进行体外实验来评估其诱导CYP酶的潜力。评估通常从CYP1A2、CYP2B6和CYP3A4开始 [6]。这些酶的基因表达分别受芳烃受体（AhR）、构型雄烯受体（CAR）和孕烷X受体（PXR）的调控，同时CAR和PXR之间存在相互作用。

仍需进一步研究的挑战

尽管在过去几十年中，药物代谢、转运和药代动力学领域取得了巨大进展，但DDI评估方面仍存在知识空白和挑战。以下是一些需要解决的挑战，这并非详尽列表。

1.

通过抑制肠道CYP3A和外排转运蛋白介导的DDI的IVIVE标准

除了上述关于TDI DDI潜力评估的IVIVE方法外，还有其他方面的挑战需要研究。

结论

ICH M12指南的发布标志着首个全球统一的药物相互作用评估监管指南的诞生。它减少了监管要求之间的不一致性，从而可能降低研发成本、延缓患者用药时间并避免不同的推荐结果。这一里程碑的实现得益于工业界科学家、学术研究人员和监管机构数十年的共同努力，推动了科学领域的巨大进步。

CRediT作者贡献声明

Xinning Yang：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、项目管理、研究、数据分析、概念构建。Carolien Versantvoort：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、研究、数据分析、概念构建。Motohiro Hoshino：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、研究、数据分析、概念构建。Akihiro Ishiguro：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写

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